כל הניסויים כאן נעשו בבעלי חיים, ובעיקר בעכברים. זה לא פרט טכני, זו המגבלה המרכזית של כל התחום, ואחזור אליה בסוף החלק. אבל בשביל להבין למה חוקרים רציניים מתרגשים כאן, צריך קודם לראות מה בדיוק נמצא.

1. העכברים הזקנים שהצעירו

קבוצה מאוניברסיטת קורק באירלנד פרסמה ב-2021 ניסוי פשוט להחריד. לקחו עכברים זקנים, ולקחו חיידקי מעיים מעכברים צעירים בני שלושה עד ארבעה חודשים, והשתילו אותם בזקנים. ואז מדדו.

המיקרוביוטה מהתורמים הצעירים הפכה הבדלים תלויי גיל בחיסון ההיקפי ובחיסון המוחי, ושינתה את המטבולום ואת התעתיק של ההיפוקמפוס, אזור המוח שאחראי על זיכרון ולמידה. בסוף, היא גם הקהתה ליקויים קוגניטיביים מסוימים שמאפיינים עכברים זקנים. המחברים סיכמו שהמיקרוביום עשוי להיות מטרה טיפולית להזדקנות בריאה.

ומה שהופך את זה למטלטל באמת הוא שההזדקנות איננה מחלה אחת. היא צרור של תהליכים. ניסוי שמזיז כמה מהם בבת אחת, דרך שינוי באוכלוסיית חיידקים, אומר משהו על עד כמה עמוק החיידקים האלה יושבים בתוך המערכת.

2. עכברי הבועה: מה קורה כשאין חיידקים בכלל

יש חיה שאפשר לגדל בסביבה סטרילית לחלוטין, מהרחם ועד המוות, בלי שאף חיידק ייגע בה. קוראים לה עכבר נטול חיידקים (germ-free), והיא אחד הכלים החזקים בתחום. לא כי היא מציאותית, אלא כי היא מראה מה קורה כשמורידים משתנה אחד לגמרי.

חוקרים יפנים פרסמו ב-2004 ממצא שהיה קשה לעכל. עכברים נטולי חיידקים הראו תגובת לחץ הורמונלית גבוהה בהרבה מעכברים רגילים: רמות ACTH וקורטיקוסטרון זינקו הרבה יותר בתגובה לריסון. במקביל, ביטוי ה-BDNF שלהם, חלבון שקשור לגמישות עצבית, היה נמוך יותר בקורטקס ובהיפוקמפוס.

וכאן הפרט שהופך את זה מסקרן לחשוב: החוקרים הצליחו לתקן את התגובה המוגזמת הזאת רק כשאכלסו את העכברים בשלב מוקדם. אותה השלמה עצמה, בשלב מאוחר יותר, לא עבדה. כלומר לחשיפה לחיידקים יש חלון זמן, והוא נסגר.

שבע שנים אחר כך נמצא ממצא נוסף: הזיכרון של עכברים נטולי חיידקים פגום, עם סטרס ובלעדיו. באותו מחקר, עכברים רגילים שנדבקו בחיידק מעי ואז נחשפו ללחץ חריף פיתחו הפרעה בזיכרון, ומתן פרוביוטיקה יומי מנע אותה. הכותרת של המאמר תמצתה את זה: זיהום חיידקי גורם להפרעת זיכרון מושרית לחץ.

3. מיקרוביום של אדם מדוכא, בתוך עכבר

עד כאן הכל בתוך עולם העכברים. הניסוי הבא חצה גבול. חוקרים לקחו דגימות צואה מחולי דיכאון מג'ורי מאובחנים ומאנשים בריאים, והשתילו אותן בעכברים נטולי חיידקים.

העכברים שקיבלו את מה שהמחברים כינו "מיקרוביוטת דיכאון" פיתחו התנהגות דמוית דיכאון, לעומת אלה שקיבלו מיקרוביוטה מאנשים בריאים. הניתוח הראה שההבדל עבר דרך מטבוליזם של פחמימות וחומצות אמינו. המסקנה שלהם, במילותיהם, הייתה שלדיסביוזה של המיקרוביום עשוי להיות תפקיד סיבתי בהתפתחות התנהגות דמוית דיכאון.

ניסוי מקביל בקבוצה אירית עשה את אותו הדבר בחולדות. השם שנתנו לו אומר הכל: "Transferring the blues", להעביר את הדכדוך.

4. שתי תאומות, אותה גנטיקה, משקל שונה

בשנת 2013 פרסם מעבדתו של ג'פרי גורדון מוושינגטון בסנט לואיס את אחד הניסויים היפים בתחום. הם מצאו זוגות תאומות שנבדלו במשקל, כלומר אחת סובלת מהשמנה והשנייה רזה, ולקחו מהן דגימות צואה. את שתיהן השתילו בעכברים נטולי חיידקים שקיבלו אותה תזונה בדיוק.

העכברים שקיבלו את המיקרוביוטה מהתאומה השמנה עלו יותר במסת גוף ובמסת שומן, ופיתחו את הפרופיל המטבולי הנלווה. ההשמנה, במובן מסוים, הועברה.

ואז הם עשו משהו חכם. הם שיכנו את שני סוגי העכברים באותו כלוב. עכברים אוכלים צואה זה של זה, וכך מחליפים מיקרוביום. הדיור המשותף מנע מהעכברים ה"שמנים" לעלות במשקל, וההצלה הייתה קשורה לפלישה של חיידקים מקבוצת הבקטרואידטים מהעכבר ה"רזה". אבל רק בתזונה מסוימת. כשהעכברים אכלו תזונה עתירת שומן רווי ודלה בפירות וירקות, בנוסח האמריקאי, ההצלה לא עבדה.

זה פרט שקל לפספס, והוא אחד מעמודי התווך של כל המדריך הזה: החיידקים לא פועלים בחלל ריק. הם פועלים על מה שאתם מאכילים אותם.

5. דומינו האלפא סינוקליין: מהמעי אל המוח

הניסוי החזק ביותר ברשימה הזאת הוא גם המטריד ביותר, והוא נוגע בפרקינסון.

בשנות התשעים הבחין הנוירואנטומיסט הגרמני היקו בראק (Heiko Braak) בדפוס מוזר. בנתיחות של חולי פרקינסון, המשקעים של חלבון בשם אלפא סינוקליין לא הופיעו קודם כל בסובסטנציה ניגרה, אזור המוח שנפגע במחלה, אלא בגזע המוח ובמערכת העצבים של המעי. הוא העלה השערה שנשמעה אז קיצונית: שהתהליך מתחיל במעי ומטפס למעלה דרך עצב הוואגוס.

ואז, ב-2019, קבוצה מג'ונס הופקינס בדקה את זה ישירות. הם הזריקו סיבים של אלפא סינוקליין פתולוגי לשריר של התריסריון ושל הפילורוס בעכברים, ואז עקבו אחרי המוח. הפתולוגיה הופיעה קודם בגרעין המוטורי הגבי של הוואגוס, אחר כך באזורים נמוכים אחרים של גזע המוח, ורק הרבה מאוחר יותר באמיגדלה ובסובסטנציה ניגרה. במקביל נצפו אובדן של נוירונים דופמינרגיים ותסמינים מוטוריים ולא מוטוריים.

ואז הם עשו את המבחן המכריע. כריתה מלאה של עצב הוואגוס מנעה את ההתפשטות, את הנוירודגנרציה ואת הליקויים ההתנהגותיים. הכביש נחתך, והמשלוח לא הגיע.

ורגע לפני שנבהלים: מה בכלל בודקים, ומה אפשר לעשות

החלק הזה מטריד, ולכן חשוב לומר בדיוק מה הוא כן אומר ומה לא. אין בדיקת סקר לפרקינסון. קיימים קריטריונים מחקריים מסודרים לשלב המקדים של המחלה, שפורסמו על ידי איגוד הפרעות התנועה, אבל הם כלי מחקר ולא בדיקה לציבור. אף רופא לא ישלח אדם בריא לבדוק אם המחלה בדרך, כי אין מה למדוד ואין מה לעשות עם התוצאה.

הסימן המוקדם שהכי נחקר הוא דווקא עצירות, והוא מקדים לעיתים את התסמינים המוטוריים בשנים. בעבודה יוצאת דופן מהוואי תועדה תדירות היציאות של 414 גברים בתחילת שנות התשעים, ומוחותיהם נבדקו אחרי מותם. אצל לא מעשנים עם פחות מיציאה אחת ביום, צפיפות הנוירונים בסובסטנציה ניגרה הייתה כעשרה לממ"ר, מול כ-18.5 אצל מי שהייתה לו יותר מיציאה אחת ביום (Petrovitch, 2009).

ומה כן אפשר לעשות. הגורם עם הראיה הטובה ביותר הוא לא תזונתי אלא תנועתי. מטא אנליזה של שמונה מחקרים פרוספקטיביים על 544,336 נבדקים, עם מעקב חציוני של שתים עשרה שנים, מצאה שפעילות גופנית בעצימות בינונית עד גבוהה קשורה בסיכון נמוך בכ-29 אחוז לפרקינסון, ושכל תוספת של עשר MET שעות בשבוע קשורה בירידה של 17 אחוז בסיכון אצל גברים (Fang, JAMA Network Open 2018). קפה ותה מופיעים באותו כיוון בסקירות.

וסייג הגון על כל הפסקה: סקירת על שבחנה 46 סקירות שיטתיות על גורמי סיכון לפרקינסון מצאה ש85 אחוז מהן היו באיכות מתודולוגית נמוכה מאוד. הכיוון עקבי, והביטחון בו בינוני.

מה חמשת הניסויים אומרים ביחד, ומה הם לא אומרים

שימו לב לעמודה האחרונה. היא זו שקובעת כמה מותר להסיק.

אז מה הוכח כאן? הוכח שהמיקרוביום מספיק כדי להזיז דברים גדולים. כשמעבירים אותו, עוברות איתו תכונות שחשבנו שהן של החיה עצמה. זה ממצא אמיתי וחזק.

מה שלא הוכח הוא שאצל אדם ספציפי, המיקרוביום הוא הסיבה למה שקורה לו. פרופ' אמרן מאייר מ-UCLA, מהחוקרים הבכירים בעולם בציר מעי מוח, מנסח את הפער הזה בחדות שכדאי לזכור לאורך כל המדריך:

"הידע הנוכחי שלנו מבוסס בעיקר על מחקרי אסוציאציה או מתאמים. לוקחים אוכלוסייה גדולה עם אבחנה מסוימת, מסתכלים על המיקרוביום שלהם והוא שונה. אבל זה לא מוכיח סיבתיות. זה העניין."

מאייר מוסיף גם קריטריון שימושי לקריאה של כותרות בתחום: "הראיות יכולות להגיע ממחקרים מדעיים איכותיים, לא חמישה עכברים ואז לטעון שזה כך."

ושיחה שלמה על זה, בעברית

את הפרק הזה הקלטתי עם ד"ר אמוץ זיו אב, דוקטור לביולוגיה תאית ומולקולרית עם פוסט דוקטורט מסטנפורד. דיברנו בדיוק על מה שקראתם עכשיו: הניסויים שהפכו את התחום, איך החיידקים משפיעים על הגוף ועל הנפש, ובסוף גם על השאלה הפילוסופית שהוא לא הצליח לשחרר, ומאז גם אני לא. אם אני מערכת אקולוגית שלמה, מי בדיוק זה "אני"?

ד"ר אמוץ זיו אב: איך חיידקי המעיים משפיעים על הגוף והנפשהפרק המלא • 57 דקות

לוחצים על התמונה והפרק נפתח כאן. אפשר גם לצפות בו ישירות ביוטיוב.

שלושה חוקרים ממכון ויצמן ומאוניברסיטת קלטק עשו ב-2016 דבר שאיש לא טרח לעשות לפניהם: הם ישבו וספרו. הם אספו את הנתונים העדכניים ביותר על נפחי המעי, על צפיפות החיידקים בכל מקטע ועל מספר התאים בכל רקמה בגוף, וחישבו מחדש.

המקור: Sender, Fuchs ומילוא, PLoS Biology 2016. שימו לב לכרטיס האמצעי: רוב תאי הגוף שלנו הם תאי דם אדומים זעירים, וזה חלק גדול מהסיבה שהיחס יצא כפי שיצא.

המסקנה שלהם הייתה חד משמעית: מספר החיידקים בגוף הוא מאותו סדר גודל של מספר תאי האדם. לא פי עשרה. בערך אחד לאחד.

ולמה זה משנה? כי המספר 10:1 שימש שנים כבסיס לטענה שאנחנו "יותר חיידק מאדם". התיקון לא מבטל את החשיבות של המיקרוביום, אבל הוא מדגים משהו על התחום כולו: מספר שנשמע טוב מסתובב הרבה יותר מהר ממספר שנמדד. ואת ההבחנה הזאת כדאי לקחת לכל שאר המדריך.

הסקאלה בצורה שאפשר לדמיין

מספרים בסדר גודל של טריליון לא אומרים לאדם כלום. פרופ' אמרן מאייר מציע המחשה: פרוסה של סנטימטר אחד מהמעי הגס מכילה יותר חיידקים ממספר בני האדם שנולדו אי פעם על כדור הארץ.

שווה לעצור על זה, כי אפשר לבדוק אותו. מספר בני האדם שנולדו אי פעם מוערך בכ-117 מיליארד. המעי הגס באורך של כמטר וחצי מחזיק את רוב 38 הטריליון, ואילו המעי הדק נשאר דליל בכוונה, ולכן סנטימטר בודד ממנו מחזיק בערך רבע טריליון חיידקים. זה פי שניים בערך ממספר כל בני האדם בהיסטוריה, בפרוסה אחת.

הגנים, וזה המספר שבאמת קופץ

בגנום האנושי יש בערך עשרים אלף גנים מקודדי חלבון. המספר הזה קבוע, ולא ישתנה בחיים שלכם.

קבוצה מהרווארד ומ-Joslin עשתה ב-2019 מטא אנליזה של 3,655 דגימות מיקרוביום מ-13 מחקרים שונים, וספרה גנים. הם מצאו יותר מ-45 מיליון גנים לא חופפים, מהם כ-22 מיליון במעי. אבל הממצא המדהים היה אחר לגמרי:

וכאן מתחיל להתגבש הציר של המדריך הזה. אם חצי מהיכולות הגנטיות שיושבות במעי שלכם לא נמצאות אצל אף אחד אחר, אז מה בדיוק אמורה לעשות כמוסה אחת שנמכרת למיליוני אנשים?

ומה עם הצואה: כמה ממנה זה בכלל חיידקים

הנתון שמצוטט הכי הרבה אומר ששליש עד שישים אחוז ממשקל הצואה הוא חיידקים. הוא כמעט נכון, וההבדל חשוב.

הסקירה המקיפה ביותר בנושא בדקה את ההרכב הפיזי והכימי של צואה אנושית מספרות רפואית וסניטרית. הממצא: הצואה מורכבת מ74.6 אחוז מים, והביומסה החיידקית היא 25 עד 54 אחוז מהמוצקים היבשים, לא מהמשקל הכולל. תפוקה יומית חציונית: 128 גרם רטוב, שהם 29 גרם יבש.

הנתון היפה שם הוא אחר: הגורם המרכזי שקובע את כמות הצואה הוא צריכת הסיבים של האוכלוסייה. במדינות עם צריכת סיבים גבוהה, המשקל גדול פי שניים מאשר במדינות מערביות. עוד סימן, קטן וגופני, לכמה התזונה מזיזה את המערכת הזאת.

1. הם מפרקים את מה שאנחנו לא יודעים לפרק

לגוף האדם אין את האנזימים לפרק את רוב הסיבים מהצומח. פשוט אין. המולקולות האלה עוברות דרך הקיבה והמעי הדק כמעט בלי שינוי, ומגיעות שלמות למעי הגס.

שם מחכים להן החיידקים, ולהם יש את הארגז כלים. לחיידק מעי אחד ויחיד, Bacteroides thetaiotaomicron, יש 261 אנזימים מפרקי סוכרים מורכבים. ד"ר אמוץ זיו אב מנסח את זה כך:

"אני קורא לקהילת חיידקי המעיים שלנו עבד שמתרגם לנו מסרים מעולם הצומח. סיבים מהצומח הם מסר שמגיע מעולם הצומח. אנחנו לא יודעים לטפל במסר הזה, וחיידקי המעיים יודעים."

2. הם מייצרים את הדלק של תאי המעי

בתהליך הפירוק נוצרות חומצות שומן קצרות שרשרת, ובעיקר שלוש: אצטט, פרופיונאט ובוטיראט. הבוטיראט הוא הכוכב.

מחקר משנת 2011 הראה משהו שקשה להאמין עד כמה הוא ישיר. תאי המעי הגס משתמשים בבוטיראט שחיידקים מייצרים כמקור האנרגיה העיקרי שלהם. בעכברים נטולי חיידקים, תאי המעי הגס נמצאים במצב של מחסור אנרגטי ממש: ירידה בזרחון חמצוני, ירידה ב-ATP, הפעלת מנגנון החירום התאי, ותחילת עיכול עצמי. כשמוסיפים בוטיראט לתאים האלה, הבעיה נפתרת.

כלומר החיידקים לא רק גרים במעי. הם מאכילים את הקיר שבתוכו הם גרים.

מעבר לתפקיד האנרגטי, חומצות השומן הקצרות פועלות בשתי דרכים נוספות: הן מפעילות קולטנים ייעודיים על תאי הגוף, והן מעכבות אנזימים שמשפיעים על ביטוי גנים. שלושת המסלולים האלה הם הבסיס לרוב ההשפעות המערכתיות שמיוחסות למיקרוביום.

3. הם מייצרים ויטמינים

חיידקי חומצת חלב וביפידובקטריה מסוגלים לייצר מאפס ויטמינים מקבוצת B, ובהם חומצה פולית וריבופלבין, וזנים מסוימים מייצרים אפילו קובלמין, שהוא ויטמין B12. לאדם אין יכולת לייצר את רובם, ולכן הם חייבים להגיע מבחוץ. חלק מה"בחוץ" הזה נמצא בפנים.

4. הם מאמנים את מערכת החיסון, ותופסים את המקום

הרקמה הלימפואידית של המעי (GALT) היא כמעט 70 אחוז ממערכת החיסון כולה, וכ-80 אחוז מתאי הפלזמה בגוף יושבים שם. זה לא במקרה. המעי הוא המקום שבו הגוף פוגש את העולם החיצון בכמות הגדולה ביותר.

את הגבול הזה מתאר ד"ר זיו אב כעניין של שלום:

"תוכן המעי הוא ג'ונגל פראי לחלוטין ומאוד רעיל מבחינת הגוף. יש לנו בפנים אקו סיסטם שלא נופל במורכבותו מהאמזונס, ומצד שני את כל מערכת החיסון. וההפרדה הזאת היא ממש עניין של שלום."

לחיידקים יש שני תפקידים בשלום הזה. הראשון הוא לימוד: מערכת החיסון לומדת להבחין בין מה שמותר לו להיות שם למה שלא, ובעכבר נטול חיידקים הלימוד הזה פשוט לא קורה. השני הוא תפיסת שטח. חיידקים ידידותיים תופסים משאבים ומקומות עגינה, ובכך מקשים על פתוגנים להתבסס. התופעה נקראת עמידות לקולוניזציה, והיא הסיבה שאנטיביוטיקה רחבת טווח מעלה את הסיכון לזיהום קשה במעי.

והתפקיד החמישי שקל לפספס: הם אוכלים את הריר, אם אין להם מה לאכול

מעל שכבת תאי המעי יש שכבת ריר, והיא חלק מהמחסום. בשנת 2016 עשו חוקרים ניסוי בעכברים עם מיקרוביום אנושי סינתטי מוגדר, ובדקו מה קורה כשלוקחים מהחיידקים את הסיבים.

כשאין סיבים, חלק מהחיידקים עוברים למקור פחמימות אחר, והוא שכבת הריר של המאכסן. שכבת המגן נדקקת, הפתוגן מקבל גישה טובה יותר לאפיתל, ובעכברים שנחשפו לפתוגן התוצאה הייתה דלקת מעי קטלנית. וזה קרה גם כשהמחסור בסיבים היה לסירוגין ולא קבוע.

וכאן צריך לדייק, כי הניסוח הרווח מטעה. זה לא שהחיידקים רעבים ומתחילים לכרסם. חלק מהמינים במעי, ובהם אקרמנסיה וכמה בקטרואידטים, יודעים לפרק ריר מלכתחילה, וזה חלק מתפקידם התקין. כשיש שפע סיבים הם מעדיפים את הסיבים, כי הם זמינים יותר. כשאין, הם משגשגים על חשבון האחרים והאיזון נוטה לכיוון אוכלי הריר. זה שינוי בהרכב האוכלוסייה, לא התקפה.

וגם על סדר הגודל: ה"לסירוגין" שבניסוי לא היה יום בודד אלא מחזורים של ארבעה ימים בלי סיבים וארבעה ימים איתם, לאורך שבועות. ארוחה אחת דלת סיבים, או יום אחד, אינם עושים דבר. מה שנמדד הוא דפוס שחוזר.

ואם זה נכון, איך יכול להיות שצום בריא?

זו הסתירה המתבקשת, והיא מצוינת. אם היעדר סיבים גורם לחיידקים לאכול את הריר, אז צום, שבו אין בכלל אוכל, אמור להיות הרסני. בפועל הוא לא. שלוש עובדות מיישבות את זה.

והפרט האחרון הוא היפה בסיפור. אקרמנסיה היא בדיוק אחד החיידקים שאוכלים ריר, והיא עולה בצום. אבל היא גם החיידק שבניסוי אנושי מבוקר שיפר רגישות לאינסולין. כלומר עלייה באוכלי ריר איננה רעה כשלעצמה. היא הופכת לבעיה כשהם היחידים שמקבלים מזון, שבוע אחרי שבוע, ואין מי שיאזן אותם.

הגילוי של 2015: תא במעי עם זרוע

ד"ר דייגו בוהורקז, פרופסור לרפואה ולנוירוביולוגיה באוניברסיטת דיוק, חקר תאי חישה במעי. הוא ראה משהו שלא היה אמור להיות שם.

"לחלקם היו זרועות בולטות בבסיס, ממש כמו בקפלה הסיסטינית, אדם מושיט יד לאלוהים. ואפילו מסתיימות ביד קטנה בקצה הזרוע. למה תא שאמור להגיב למזון ולשחרר הורמונים לדם ישקיע כל כך הרבה אנרגיה בפיתוח זרוע?"

התשובה, שהתפרסמה ב-Science ב-2018, הפכה את ההבנה של התחום. התאים האלה, שנקראים נוירופודים, יוצרים סינפסה של ממש עם נוירון של עצב הוואגוס. לא הפרשה של הורמון לדם בתקווה שמישהו יקלוט אותו, אלא חיבור עצבי ישיר, עם גלוטמט כמוליך העצבי, שמעביר אות תוך אלפיות שנייה.

בוהורקז מסביר למה זה שינוי כל כך גדול:

"התא משחרר מוליך עצבי, למשל גלוטמט, שאומר לעצב הוואגוס תוך מילישניות: קיבלתי סוכר. זה שונה מאוד מסתם לפלוט נוירומודולטורים לסביבה ולקוות שחלק מהם ייקלטו במערכת העצבים. השידור העצבי ישיר ומדויק יותר במרחב ובזמן."

הכביש: עצב הוואגוס, והכיוון שמפתיע

עצב הוואגוס הוא העצב הארוך ביותר במערכת העצבים האוטונומית, והוא מחבר את גזע המוח לאיברים הפנימיים. רוב האנשים מכירים אותו מהכיוון של "המוח שולט בגוף". הכיוון האמיתי הפוך.

ההערכות המקובלות בספרות הן שרוב הסיבים בוואגוס הם עולים, כלומר נושאים מידע מהגוף למוח ולא להפך. פרופ' מאייר נוקב ב-90 אחוז. הוא מוסיף נתון שני, פחות מוכר ולא פחות חשוב: כ-95 אחוז ממה שקורה במעי לעולם לא הופך למודע. אנחנו מרגישים רק את הקצה של תעבורה עצומה שרצה כל הזמן.

שהוואגוס הוא באמת הכביש הודגם בניסוי אלגנטי משנת 2011. עכברים שקיבלו זן מסוים של לקטובצילוס הראו שינויים בביטוי קולטני GABA באזורי מוח שונים, ירידה בקורטיקוסטרון וירידה בהתנהגות חרדתית ודיכאונית. ואז חתכו את הוואגוס. כל האפקטים הנוירוכימיים וההתנהגותיים נעלמו. עכברים, כמובן, אבל המנגנון ברור.

הכימיה: מה עולה למעלה, ומה נשאר למטה

מלבד האות העצבי, החיידקים מייצרים חומרים שנכנסים לדם. השאלה המעניינת היא מי מהם מגיע למוח.

חומצות שומן קצרות שרשרת כן משפיעות, ויש על זה ניסוי אנושי מבוקר. ב-2020 קיבלו 66 גברים בריאים, במחקר משולש סמיות ומבוקר פלצבו, חומצות שומן קצרות שרשרת ישירות למעי הגס למשך שבוע. ואז הכניסו אותם למבחן לחץ חברתי סטנדרטי. התוצאה: תגובת הקורטיזול ללחץ ירדה באופן מובהק.

ומה שלא השתנה חשוב באותה מידה: מצב הרוח הסובייקטיבי לא זז, רמות ה-BDNF בסרום לא זזו, ולמידת פחד לא השתנתה. כלומר נמדד שינוי פיזיולוגי אמיתי בציר הלחץ, בלי שהנבדקים הרגישו משהו אחרת. ככה נראה ממצא אמיתי בתחום הזה, וזה נראה אחרת ממה שמבטיחים על אריזות.

ולמה בכלל יש שם תאי חישה: המעי נוגע בחוץ

יש כאן נקודה אנטומית שקשה לתפוס בהתחלה, ובוהורקז מנסח אותה יפה. המעי הוא האיבר היחיד שעובר דרך כל הגוף ובכל זאת נשאר חשוף לעולם החיצון. מה שנמצא בתוך המעי מעולם לא נכנס באמת לגוף. הוא נמצא בצינור שעובר דרכו.

"אם תבלע גולה, עדיין יש לה סיכוי לצאת."

ומכאן נובע הכל. אם יש לגוף פתח שדרכו נכנס העולם, הוא חייב חיישנים בקצה. תאי החישה במעי הם המערכת שמזהה מה נכנס, ובין שליש לשני שלישים מהם נמצאים במגע ישיר עם מערכת העצבים. זו לא מערכת עיכול שנוספו לה עצבים. זו מערכת חישה שגם מעכלת.

שני מוחות בצלחת

ויש ניסוי אחד בחומר הזה שאי אפשר לשכוח, והוא פשוט להחריד. בוהורקז ועמיתיו בודדו תא נוירופוד ונוירון של הוואגוס, ושמו אותם יחד בצלחת מעבדה. בהתחלה שניהם נראים כמו שני עיגולים סתמיים.

"אחרי כמה שעות הם לא רק מתקרבים זה לזה, הם משחזרים את המעגל בצלחת. ממש יוצרים שני מוחות בצלחת."

שני תאים שנלקחו מאיברים שונים, בלי גוף מסביבם, מוצאים זה את זה ובונים מחדש את החיבור. זה לא מוכיח דבר על מה שקורה כשאתם אוכלים ארוחה. הוא כן אומר משהו על עד כמה החיבור הזה בנוי מראש.

"תסמוך על הבטן" הוא כנראה תיאור, לא מטאפורה

הביטוי קיים כמעט בכל שפה. באנגלית gut feeling, ובספרדית יש מילה נפרדת, presentimiento, שמשמעותה תחושה שמגיעה לפני שאתם מסוגלים לנסח אותה. בוהורקז חושב שזה לא צירוף מקרים לשוני:

"כשאנחנו בולעים משהו, אנחנו ממש חייבים לסמוך על הבטן שלנו. אולי בגלל זה אנחנו משתמשים בביטוי הזה, כי אחרי זה אין הרבה מה לעשות."

הרעיון שהמעי מייצר תחושה לפני מחשבה איננו חדש. בספר משנת 1853 בשם Memoirs of My Stomach כתב המחבר משפט שנשמע עכשווי להחריד: "כשאני נעשה זועף, כלומר לא עובד בעיכול, גם המוח נעשה עצבני וקטנוני." מה שחדש הוא שיש היום מנגנון שמסביר איך זה עובד.

🚨 ועכשיו לסרוטונין, כי כאן נמצא הבלגן

הטענה שאתם פוגשים בכל מקום נשמעת כך: "תשעים וחמישה אחוז מהסרוטונין מיוצרים במעי, ולכן הבטן היא המוח השני, ולכן מה שאתם אוכלים קובע את מצב הרוח."

החלק הראשון של המשפט נכון. כל השאר לא נובע ממנו.

אז מאיפה הגיעה הטענה? מהמחקר ב-Cell משנת 2015 שהראה שחיידקים יוצרי נבגים מקדמים ייצור סרוטונין בתאים אנטרוכרומפיניים במעי. זה מחקר מצוין, והוא נכון. השאלה היא מה בדיוק הוא מדד.

אם קוראים את רשימת התוצאים שנבדקו שם, מגלים שהסרוטונין הזה סופק "לרירית, לחלל המעי ולטסיות במחזור הדם", וההשפעות הפיזיולוגיות שנמדדו היו תנועתיות המעי ותפקוד טסיות דם. לא מצב רוח. אף לא פעם אחת.

אז מה כן המנגנון הנכון?

המעי באמת משפיע על המוח. פשוט לא ככה. ארבעה מסלולים מתועדים:

ההבדל בין הסיפור השגוי לנכון הוא לא סמנטי. בסיפור השגוי, אתם קונים תוסף שמעלה סרוטונין. בסיפור הנכון, מה שמשנה את זמינות הטריפטופן ואת ייצור חומצות השומן הקצרות הוא מה שאתם מאכילים את החיידקים לאורך זמן. אלה שתי מסקנות מעשיות שונות לגמרי.

מי משתמש במספר הזה, ומי לא

עשיתי בדיקה פשוטה על פני עשרות שעות של הרצאות וראיונות: מי בדיוק אומר "תשעים וחמישה אחוז מהסרוטונין במעי".

זו לא רשימת האשמות. זו שיטת קריאה: כשמספר מסוים מופיע בעיקר סמוך להמלצה על מוצר, שווה לבדוק מה בדיוק נמדד במחקר שממנו הוא בא.

והניסוי האנושי היחיד שבאמת עשה fMRI

יש מחקר אחד שכולם מצטטים בהקשר הזה, וכדאי לדעת בדיוק מה היה בו. בשנת 2013 חילקו חוקרים מ-UCLA נשים בריאות לשלוש קבוצות: אחת קיבלה מוצר חלב מותסס עם פרוביוטיקה פעמיים ביום, אחת מוצר חלב לא מותסס, ואחת כלום. אחרי ארבעה שבועות, לא ארבעה חודשים, הן נכנסו ל-fMRI וצפו בסדרת פרצופים רגשיים.

הממצא: אצל מי שקיבלה את המוצר המותסס, התגובה של רשת מוחית שכוללת אזורים רגשיים, ויסצרליים וסומטוסנסוריים הייתה מופחתת, וגם הקישוריות במנוחה השתנתה.

קודם כל, סייג: המדריך הזה איננו על פרוביוטיקה. יש מצבים שבהם היא כן עובדת, ויש זנים שנחקרו ברצינות למצבים מוגדרים. כתבתי על זה בנפרד ולעומק, כולל מה כל איגוד רפואי אומר ומה לבדוק על התווית, במדריך הפרוביוטיקה. כאן העניין הוא אחר: מה הניסיון להוסיף חיידקים מלמד אותנו על איך המערכת הזאת בנויה.

למה החיידק שבלעתם לא משתרש

פרופ' טים ספקטור מקינגס קולג' לונדון, שמוביל את אחד המחקרים הגדולים בעולם על מיקרוביום ותזונה, מתאר את שינוי התפיסה במשפט אחד:

"פעם חשבנו שזה כמו זרע. אבל עכשיו אנחנו יודעים שהחיידק הזה לעולם לא באמת ישתרש במיקרוביום שלך. אז המדע והחשיבה שלנו השתנו."

הדימוי מדויק. אנחנו מדמיינים שבליעת חיידק היא כמו שתילת זרע בגינה: הוא נכנס, נקלט, ומתרבה. בפועל, במקרים רבים הוא עובר דרך, עושה מה שהוא עושה בדרך, ויוצא.

ההוכחה: מה שקורה כשבודקים ברירית ולא בצואה

קבוצה ממכון ויצמן עשתה ב-2018 משהו שאף אחד לא טרח לעשות קודם. במקום לבדוק אם הפרוביוטיקה מופיעה בצואה, הם עשו לנבדקים אנדוסקופיה וקולונוסקופיה ודגמו את הרירית עצמה, כלומר את המקום שבו החיידקים באמת גרים.

והתגלה שם דבר מעניין: הקליטה הייתה אישית לגמרי. חלק מהנבדקים נקלטו בקלות והחוקרים כינו אותם permissive. אצל אחרים המערכת פשוט דחתה את התוספת, והם נקראו resistant. ואפשר היה לנבא מי יהיה מי לפי מאפייני הבסיס של המיקרוביום ושל המאכסן.

והפרט שהופך את זה לחשוב מעשית: אי אפשר היה להבחין בין השניים לפי בדיקת צואה. הצואה הראתה את החיידקים אצל כולם, גם אצל מי שהמעי שלו בכלל לא קלט אותם. אתם רואים את מה שיוצא, לא את מה שנשאר.

ולפעמים ההוספה אפילו מפריעה

באותה שנה, אותה קבוצה בדקה מה קורה כשנוטלים פרוביוטיקה אחרי טיפול אנטיביוטי, כלומר בדיוק במצב שבו כולם ממליצים עליה. הם השוו שלוש קבוצות: פרוביוטיקה, המתנה, והשתלה חוזרת של המיקרוביום העצמי של הנבדק שנשמר מראש.

הקבוצה שקיבלה פרוביוטיקה הראתה שיקום "מעוכב באופן ניכר ולא שלם באופן מתמשך" של המיקרוביום. הקבוצה שקיבלה את המיקרוביום של עצמה בחזרה חזרה לנורמה תוך ימים.

את אותה מחלוקת בדיוק תיאר ד"ר זיו אב בפרק, מזווית של אקולוג:

"האקו סיסטם הזה רוצה לחזור לאיזון. וכשאתה מפציץ אותו בשחקן מסוג אחד בריכוז מאוד גבוה, יכול להיות שזה שחקן טוב, אבל אולי הוא יפריע לשאר השכונה לחזור לאיזון הרגיל שלה."

אז אם לא כמוסה, אז מה כן. את חצי המדריך הבא הקדשתי בדיוק לזה. אבל לפני שמגיעים ל"מה עושים", צריך לענות על השאלה שקודמת לה, וזו השאלה שממנה התחיל אצלי כל הבירור הזה: למה בכלל המיקרוביום של כל אחד כל כך שונה.

אז לקחת או לא לקחת: ההכרעה

זו השאלה שנשאלתי הכי הרבה, והתשובה תלויה בדבר אחד: יש לכם מטרה מוגדרת, או שאתם לוקחים "לבריאות המעי"?

וההכרעה בשורה אחת: אם אין לכם מטרה מוגדרת עם זן שנחקר עליה, המזון עדיף על הכמוסה. מזון מותסס הוא הדבר היחיד בכל המדריך שהראה במחקר מבוקר עלייה במגוון וירידה בדלקת, והוא עולה פחות.

כמה בעצם משותף לשני אנשים?

המספר שמצוטט הכי הרבה בשיח הפופולרי אומר ששני אנשים חולקים בערך עשרים עד עשרים וחמישה אחוז ממיני החיידקים שלהם. הוא מגיע בעיקר מהצוות של ZOE ושל פרופ' טים ספקטור, והוא נשמע דרמטי. אבל אין צורך להסתמך עליו, כי המספרים שיצאו מעבודות שנבדקו בביקורת עמיתים חדים אפילו יותר.

ראשית, החיפוש אחרי "ליבה". בשנת 2016 ניתחה קבוצה בלגית שני מאגרים גדולים, יותר מאלף נבדקים כל אחד, ואחר כך שילבה אותם עם נתונים גלובליים של קרוב לארבעת אלפים אנשים. הם חיפשו את הסוגים שמופיעים כמעט אצל כולם. התוצאה: 14 סוגים בלבד, מתוך 664 שזוהו. וגם 664 הם, כדברי המחברים, תת ייצוג של המגוון האמיתי.

שנית, הגנים. בחלק על הסקאלה, כשספרו את הגנים המיקרוביאליים על פני 3,655 דגימות, כמחצית מהם היו סינגלטונים: גנים שנמצאו אצל אדם אחד בלבד בכל המאגר.

ושלישית, ואולי המפתיע מכולם: תאומים זהים.

וזו התובנה שמסדרת את הכל. שני אנשים בריאים יכולים להחזיק צוותי חיידקים שונים לגמרי ולקבל את אותה תוצאה, בדיוק כמו שאפשר להרכיב שתי מסעדות עם צוותים שונים לחלוטין ובשתיהן יוצא אוכל טוב. מה שמשותף הוא התפקוד, לא השמות.

הסיבה הראשונה: גנטיקה, אבל פחות ממה שנדמה

לגנטיקה יש השפעה, והיא נמדדה. מחקר על אלף דגימות מאוכלוסיית התאומים של בריטניה זיהה טקסונים שהשכיחות שלהם מושפעת מגנטיקת המאכסן. המשפחה התורשתית ביותר, Christensenellaceae, הייתה גם שכיחה יותר אצל אנשים עם מדד מסת גוף נמוך, והשתלה שלה לעכברים הפחיתה עלייה במשקל.

אבל מבחינת סדרי גודל, הגנטיקה היא שחקן קטן. בניתוח האוכלוסייתי הבלגי, שני הגורמים שהסבירו הכי הרבה שונות לא היו גנטיים כלל: עקביות הצואה נתנה את גודל האפקט הגדול ביותר, ותרופות הסבירו את השונות הכוללת הגדולה ביותר. נחזור לנקודה הזאת בחלק על הבדיקות, כי היא חשובה שם מאוד.

הסיבה השנייה: גאוגרפיה, תרבות ואורח חיים

קבוצתו של ג'פרי גורדון השוותה ב-2012 בין 531 אנשים מוונצואלה, ממלאווי ומערים בארצות הברית. ההבדלים בהרכב החיידקי היו חדים, והם ניכרו כבר בינקות ולא רק בבגרות.

ואז הגיעה ההדזה. שבט ציידים לקטים בטנזניה, אחת האוכלוסיות האחרונות בעולם שחיה בתזונה שדומה למה שאכלנו לאורך רוב ההיסטוריה. חוקרים מסטנפורד אספו 350 דגימות צואה לאורך יותר משנה, וראו משהו שלא נראה במערב:

ומה שקרה כשעברו לגור במערב

ובמינסוטה נעשה הניסוי הטבעי החזק ביותר בתחום הזה. חוקרים אספו דגימות מ-514 בני מונג וקארן שחיים בתאילנד ובארצות הברית, ובהם מהגרים מדור ראשון ושני, ותשעה עשר אנשים שנדגמו לפני ההגירה ואחריה.

התוצאה: מעבר ממדינה לא מערבית לארצות הברית קשור באובדן מיידי של מגוון ושל תפקוד, כשזנים אמריקאיים דוחקים את הזנים המקוריים. האפקט מתחזק ככל שמשך השהות בארצות הברית עולה, מוחמר בהשמנה, ומצטבר לאורך דורות.

הסיבה השלישית, והיפה מכולן: המיקרוביום לומד

חוקרים צרפתים שאלו ב-2010 שאלה מוזרה. חיידקי מעי מפרקים סוכרים מצמחי יבשה, כי זה מה שאכלנו לאורך האבולוציה. אז מאיפה מגיעים אנזימים לפירוק סוכרים של אצות ים?

הם מצאו אנזימים כאלה בחיידק ים בשם Zobellia galactanivorans, שחי על אצה אדומה מהסוג Porphyra, זו שממנה עושים נורי לסושי. ואז הם מצאו את אותם גנים בדיוק בחיידק מעי אנושי, Bacteroides plebeius, שבודד מאנשים יפנים.

איך גן קופץ מהים אל המעי

הגנים עברו בהעברה גנטית אופקית: חיידק ים שהגיע עם האצה למעי, ובדרך העביר את היכולת שלו לחיידק מקומי. הבדיקה ההשוואתית הראתה שהאנזימים האלה שכיחים באוכלוסייה היפנית ונעדרים לגמרי ממטא גנומים צפון אמריקאיים.

ביפן צורכים בממוצע 14.2 גרם אצות לאדם ליום. המיקרוביום למד לעכל את מה שהתרבות אכלה.

וזה משנה את התפיסה. המיקרוביום איננו רק אוסף של דיירים. הוא רכיב אבולוציוני שמתעדכן מהר בהרבה מאיתנו. ד"ר זיו אב מסביר למה זה בכלל אפשרי:

"אנחנו מביאים את הדור הבא כל 25 שנה. חיידקים מביאים את הדור הבא כל עשרים דקות. זה אומר שעשרה ימים אצלנו מקבילים בערך לשמונה עשרה שנה בחיים של חיידקים."

וגם מי שגר איתכם משפיע

בסקר על 60 משפחות נמצא שבני בית שגרים יחד חולקים מיקרוביוטה זה עם זה, וגם עם הכלבים שלהם. זיו אב מתאר את זה בצורה שקשה לשכוח:

"אם עכשיו אתה מביא כלב הביתה, ותבדוק את המיקרוביום שלך היום ומחרתיים, אתה כבר תראה שהמיקרוביום של הכלב הלך שני צעדים לכיוון שלך, והמיקרוביום שלך נהיה שני צעדים לכיוון של הכלב."

הלידה: רגע האיכלוס

בשנת 2010 בדקו חוקרים עשרה יילודים בבית חולים בוונצואלה, ארבעה שנולדו בלידה נרתיקית ושישה בניתוח קיסרי, ודגמו אותם ואת אמותיהם. הממצא היה נקי להפליא. תינוקות שנולדו בלידה נרתיקית נשאו קהילות חיידקים שדמו לקהילה הנרתיקית של האם. תינוקות שנולדו בניתוח קיסרי נשאו קהילות שדמו לעור, ולא בהכרח לעור של האם.

תשע שנים אחר כך נעשה המחקר הגדול שסגר את הפינה. בבריטניה נדגמו 596 תינוקות בלידה מלאה, 1,679 דגימות לאורך החודש הראשון והינקות, עם ריצוף גנומי מלא ותרביות של יותר מ-800 זני חיידקים. שני ממצאים:

הפרט האחרון הוא החשוב, כי הוא מפרק את הבינאריות. לא מדובר ב"קיסרי מול נרתיקי" אלא במידת החשיפה למיקרוביום של האם ולסביבה שסביבה. אנטיביוטיקה בלידה נרתיקית מזיזה את המחט לאותו כיוון.

לטווח ארוך מתועדים דווקא סיכונים אפידמיולוגיים: לידה קיסרית קשורה בשכיחות מעט גבוהה יותר של אסתמה, אלרגיה והשמנה בילדות. גם שם, קשר סטטיסטי איננו הוכחת מנגנון, ויש גורמים מבלבלים רבים, ובראשם האנטיביוטיקה שניתנת בניתוח.

חלב אם: המנה שהתינוק בכלל לא מעכל

בחלב אם יש רכיב שנשמע כמו טעות של הטבע. שליש מהפחמימות המוצקות בו הן סוכרים מורכבים שנקראים HMO, ולתינוק אין שום אנזים לעכל אותם. הם עוברים דרכו שלמים.

ד"ר מייגן אזד, מהחוקרות המובילות בעולם בחלב אם ומיקרוביום, מנסחת את זה כך: הסוכרים האלה "הם מזון לחיידקי המעי של התינוק, לא מזון לתינוק". האם מייצרת, במאמץ מטבולי לא קטן, מנה יומית שכל תכליתה להאכיל את הדיירים החדשים של הילד שלה.

וזה עובד. מחקר שעקב אחרי אמהות ותינוקות מצא שבחודש הראשון, חלק ניכר מהחיידקים במעי התינוק הגיע ישירות מחלב האם ומעור השד, והתרומה הזאת הייתה תלוית מינון: ככל שאחוז גדול יותר מההזנה היומית הגיע מהנקה ישירה, כך גדל החלק שהגיע משם.

הגמילה: חלון שנפתח ונסגר

המעבר למזון מוצק איננו רק שינוי בתפריט. הוא אירוע חיסוני.

מחקר ב-Immunity משנת 2019 הראה שבזמן הגמילה מתרחשת "תגובת גמילה": התפרצות זמנית וחדה של תגובה חיסונית למיקרוביוטה שמתרחבת. בעכברים שבהם מנעו את התגובה הזאת בחלון הזמן הזה, התוצאה הייתה רגישות מוגברת לדלקת מעי, לאלרגיה ולסרטן בבגרות. עכברים, כמובן. אבל התבנית של "חלון שנפתח פעם אחת" חוזרת בתחום הזה שוב ושוב.

אותו דפוס בדיוק נראה בעכברים נטולי חיידקים שפגשנו בחלק א׳: תגובת הלחץ המוגזמת שלהם תוקנה בהשלמת חיידקים בשלב מוקדם, ולא בשלב מאוחר.

שלוש השנים הראשונות

המספר הזה חוזר בכל מחקר גדול בתחום. בהשוואה בין ארצות הברית, מלאווי וונצואלה נמצאה הבשלה תפקודית משותפת של המיקרוביום בשלוש השנים הראשונות בכל שלוש האוכלוסיות, כולל שינויים מתוזמנים בגנים של ייצור ויטמינים ומטבוליזם.

ומחקר TEDDY, שעקב אחרי 903 ילדים בארבע מדינות עם כשנים עשר אלף דגימות חוזרות, מיפה שלושה שלבים: שלב התפתחות מגיל 3 עד 14 חודשים, שלב מעבר מ-15 עד 30 חודשים, ואז שלב יציב. הנקה הייתה הגורם החזק ביותר בשלב הראשון, והפסקתה היא שהניעה את המעבר לשלב הבא.

ובאותו מחקר יש ניואנס שמדייק את מה שנאמר קודם על הלידה: אופן הלידה כן נמצא קשור מובהקית להרכב, אבל רק בשלב ההתפתחותי, כלומר בשנה הראשונה עד השנייה, ודרך רמות גבוהות יותר של Bacteroides אצל תינוקות שנולדו נרתיקית. אצל מבוגרים הקשר הזה כבר לא נמדד. שני הממצאים לא סותרים: ההשפעה אמיתית, והיא דוהה.

ארבעת השלבים, בסדר שבו הם קורים

1. הלידה: המנה הראשונה

   בלידה נרתיקית התינוק מקבל את הקהילה של האם. בקיסרי הוא מקבל קהילה שדומה יותר לעור ולסביבת בית החולים, ושרשרת ההעברה של זני Bacteroides מהאם נקטעת. אנטיביוטיקה מונעת בלידה נרתיקית מזיזה את המחט לאותו כיוון.

2. ההנקה: מאכילים את מי שנכנס

   שליש מהפחמימות המוצקות בחלב אם הן סוכרים שהתינוק אינו מסוגל לעכל. הם מזון לחיידקים. במחקר TEDDY, ההנקה הייתה הגורם היחיד החזק ביותר בשלב הזה.

3. הגמילה: חלון חיסוני שנפתח פעם אחת

   המעבר למזון מוצק מפעיל תגובה חיסונית חדה וזמנית. בעכברים שבהם מנעו אותה בחלון הזה, התוצאה הייתה רגישות מוגברת לדלקת ולאלרגיה בבגרות. הפסקת ההנקה היא גם מה שמאיץ את ההבשלה לשלב הבא.

4. גיל שלוש: המבנה מתייצב

   אחרי כשלוש שנים המיקרוביום מגיע למבנה שדומה למבוגר. מכאן ואילך הוא עדיין משתנה, ואפילו תוך 24 שעות, אבל הבסיס שעליו השינויים פועלים כבר הונח, והוא לא מונח פעם שנייה.

אנטיביוטיקה בילדות: המספרים, וגם מה שהם לא אומרים

מחקר עוקבה במינסוטה עקב אחרי 14,572 ילדים שנולדו בין 2003 ל-2011. הנתון הראשון מפתיע בפני עצמו: שבעים אחוז מהם קיבלו לפחות מרשם אנטיביוטי אחד בשנתיים הראשונות לחייהם.

החשיפה המוקדמת נמצאה קשורה בסיכון מוגבר לאסתמה, נזלת אלרגית, דלקת עור אטופית, צליאק, עודף משקל, השמנה והפרעת קשב, עם יחסי סיכונים שנעו בין 1.20 ל-2.89. הקשר היה תלוי במספר המרשמים, בסוג האנטיביוטיקה ובתזמון שלה.

המנגנון עצמו הודגם בעכברים. במחקר של מרטין בלייזר מ-NYU, מנות נמוכות של אנטיביוטיקה שניתנו לעכברים בשלב מוקדם שינו את הרכב המיקרוביום והגדילו את מסת השומן. וניתוח של תינוקות אנושיים הראה שאנטיביוטיקה, אופן לידה ותזונה מעכבים את קצב ההבשלה של המיקרוביום, כלומר גורמים לו להיראות "צעיר" מהגיל הכרונולוגי.

התשובה הראשונה: תוך 24 שעות

לורנס דיוויד מדיוק עשה ב-2013 ניסוי פשוט וברוטלי. הוא לקח מתנדבים והאכיל אותם, לסירוגין, בתזונה שמורכבת כולה ממוצרים מן החי ובתזונה שמורכבת כולה ממוצרים מן הצומח. ואז דגם.

השינוי היה מהיר, עקבי, ו"הכריע את ההבדלים הבין אישיים בביטוי הגנים המיקרוביאלי". כלומר ההשפעה של מה שאכלו באותם ימים הייתה גדולה יותר מההבדלים בין אדם לאדם, שהם, כפי שמפורט בחלק על השונות, עצומים.

בתזונה מן החי עלו חיידקים עמידי מרה, וירדו החיידקים שמפרקים סוכרים מהצומח. הפעילות המיקרוביאלית שיקפה את ההבדל שבין יונקים אוכלי עשב לאוכלי בשר. אפילו חיידקים שהגיעו מהמזון עצמו יצרו קולוניזציה זמנית.

התשובה השנייה: כבידה ביולוגית

ועכשיו הצד השני. ד"ר זיו אב מתאר אותו במטאפורה ישראלית שנשארת:

"אקו סיסטם יש לו נטייה לשמור על שיווי משקל. אתה עושה עכשיו איזשהו אסון לאקו סיסטם. תבוא אחרי שריפה של יערות הכרמל, אחרי עשרים שנה, אתה רואה שהם חזרו למצב מאוד מאוד דומה למה שהיה לפני. זו ברכה וקללה."

וזה נמדד. במחקר שבו שלושה נבדקים קיבלו שני מחזורי ציפרופלוקסצין לאורך עשרה חודשים, המגוון קרס תוך שלושה עד ארבעה ימים. שבוע אחרי הפסקת התרופה החל שיקום, אבל הוא היה חלקי, והקהילה התייצבה בסוף במצב שונה ממצבה ההתחלתי.

אותו דפוס בדיוק, בכיוון החיובי, הוא הסיבה שרוב האנשים חוזרים למיקרוביום הישן שלהם כשהם עוזבים את הדיאטה החדשה. המערכת נוטה בחזרה.

אז מה נכון: משתנה מהר או עמיד לשינוי? שניהם, וזו לא סתירה. ההרכב היחסי משתנה תוך יממה. אילו מינים בכלל קיימים אצלכם משתנה לאט מאוד, ולפעמים בכלל לא. תזונה חדשה יכולה להעלות ולהוריד מי דומיננטי בין מה שיש לכם. היא לא ממציאה מין שאינו שם.

שתי התשובות מבוססות

ומה קורה כשמין נעלם לגמרי

כאן נמצא הממצא הכי לא נוח בכל התחום, והוא מסביר למה השאלה הזאת חשובה.

קבוצתם של ג'סטין ואריקה סוננבורג מסטנפורד לקחה עכברים שאוכלסו במיקרוביום אנושי, והאכילה אותם בתזונה דלה בסיבים. הממצא הראשון היה מרגיע: השינוי היה הפיך ברובו בתוך דור אחד.

ואז הם המשיכו לדורות הבאים. לאורך ארבעה דורות של תזונה דלת סיבים, אובדן המגוון הצטבר, ולא התאושש גם כשהחזירו את הסיבים. כדי לשחזר את המצב המקורי, היה צריך גם להחזיר את הסיבים וגם להשתיל בחזרה את המינים שנעלמו.

ג'סטין סוננבורג סיכם את התמונה הזאת בסקירה ב-Science תחת הכותרת "הפגיעות של המיקרוביוטה המתועשת". הטענה שם היא שהמיקרוביום המערבי איננו רק "שונה", אלא ייתכן שהוא מצומצם: קהילה שאיבדה שחקנים, ושחלק מהם לא יחזרו מעצמם.

וכמה זמן לוקח לשכוח דפוס אכילה קודם

אין תשובה מספרית אחת, ואני מעדיף לומר את זה מאשר להמציא אחת. מה שכן ידוע:

• שינוי בהרכב מתחיל תוך יום עד יומיים ומתייצב תוך ימים ספורים.
• שינוי במגוון דורש שבועות עד חודשים. בניסוי המזון המותסס של סטנפורד, שנרחיב עליו בחלק על מה שבונה, המגוון עלה לאורך עשרה שבועות של התערבות.
• הנסיגה מתחילה כשמפסיקים. אין מחקר טוב שמכמת בדיוק כמה זמן, וזה עצמו ממצא: ההנחה הסבירה היא שמה שנשמר הוא מה שממשיכים להאכיל.

ואם לתמצת את החלק הזה למשפט אחד: המיקרוביום מגיב לתזונה הנוכחית, לא לתזונה שהייתה לכם פעם ולא לזו שאתם מתכננים. זה גם מה שהופך אותו למתסכל וגם מה שהופך אותו לבר שינוי.

1. אנטיביוטיקה: הפוגע החזק ביותר, עם המספרים הכי ברורים

ד"ר זיו אב קורא לזה "פצצה אטומית", וזה לא ניסוח מוגזם.

מחקר על 12 גברים בריאים שקיבלו קוקטייל של שלוש אנטיביוטיקות רחבות טווח למשך ארבעה ימים עקב אחריהם חצי שנה. התוצאה: המיקרוביוטה חזרה קרוב למצב הבסיס תוך כחודש וחצי. וזו הבשורה הטובה. הבשורה השנייה: תשעה מינים נפוצים שהיו קיימים אצל כל הנבדקים לפני הטיפול נשארו בלתי מזוהים אצל רובם גם אחרי 180 יום.

מדגמים קטנים (12 ו-3 נבדקים), אבל עם דגימה חוזרת צפופה לאורך זמן. זה הסוג של מחקר שנותן ציר זמן ולא רק ממוצע.

וכדאי להיות מדויקים לגבי המסקנה: אנטיביוטיקה היא אחד ההישגים הגדולים של הרפואה, והיא מצילה חיים. השאלה איננה אם לקחת כשצריך, אלא מתי באמת צריך, וזו שאלה לרופא. מה שהמחקר כן מאפשר לומר הוא שהעלות הביולוגית של מנה מיותרת גדולה יותר ממה שחשבנו.

ואיך משקמים אחרי אנטיביוטיקה: התשובה מפתיעה

זו השאלה שנשאלת מיד אחרי כל טיפול, והתשובה עליה סותרת את מה שכולם עושים.

הדבר היחיד שהוכח שמשקם מהר הוא לא תוסף. בניסוי מוויצמן השוו שלוש דרכים אחרי אנטיביוטיקה: פרוביוטיקה, המתנה סתם, והחזרה של המיקרוביום העצמי של הנבדק שנשמר מראש. קבוצת הפרוביוטיקה הראתה שיקום מעוכב באופן ניכר, והקבוצה שקיבלה את המיקרוביום של עצמה בחזרה חזרה לנורמה תוך ימים. ההמתנה הסתמית ניצחה את הכמוסה.

מה שכן קורה לבד: המיקרוביום חוזר קרוב למצב הבסיס תוך כחודש וחצי, בלי שעושים דבר. חלק מהמינים לא חוזרים, ואת זה תוסף לא פותר.

והמקרה של הליקובקטר, שבו התמונה שונה

יש מצב אחד שבו הראיות דווקא חזקות, והוא ראוי להפרדה: טיפול לעקירת הליקובקטר פילורי, שהוא שילוב של שתי אנטיביוטיקות עם ביסמוט ומעכב חומצה למשך שבועיים.

מטא אנליזה מ-2025 שריכזה 19 ניסויים מבוקרים ו-2,973 מטופלים על התוספת של פרוביוטיקה לטיפול הזה מצאה:

Liu, Int J Antimicrob Agents 2025. שימו לב לשורה השלישית: זו כנראה הסיבה האמיתית להמליץ, יותר מאשר שיעור העקירה.

ומטא אנליזה נפרדת שהתמקדה בסאכרומיצס בולרדי בלבד, שישה ניסויים ו-1,404 מטופלים, מצאה תמונה מפוכחת יותר: בעקירה השיפור היה מזערי וגבולי סטטיסטית (87.0 מול 83.3 אחוז), אבל בתופעות הלוואי ההבדל היה גדול: 22 אחוז מול 39 אחוז, ובשלשול 7.9 מול 25.7 אחוז (Chen, 2024).

ומה שכן משקם, בלי מרשם ובלי כמוסה: זמן, ואוכל. מגוון צמחי רחב ומנה יומית של מזון מותסס הם ההתערבות היחידה שהראתה במחקר מבוקר עלייה במגוון וירידה בדלקת. שניהם מפורטים בחלק י׳.

2. מזון אולטרה מעובד ומתחלבים: וכאן יש עדכון

ב-Nature התפרסם ב-2015 מחקר שהראה ששני מתחלבים נפוצים בתעשיית המזון, קרבוקסימתיל צלולוז ופוליסורבט 80, שינו את המיקרוביוטה של עכברים, שחקו את שכבת הריר וגרמו לדלקת ולתסמונת מטבולית. המחקר צוטט בכל מקום, ותמיד עם הסייג הצודק: עכברים.

הסייג הזה כבר לא לגמרי נכון. בשנת 2022 פורסם ניסוי האכלה מבוקר בבני אדם, שבו נבדקים בריאים קיבלו תזונה מבוקרת עם או בלי קרבוקסימתיל צלולוז. הממצא: השפעות שליליות על המיקרוביוטה ועל המטבולום, כולל התקרבות חיידקים לאפיתל, וירידה בחומצות שומן קצרות שרשרת.

אותו סיפור, עם אותו תיקון, קרה גם עם ממתיקים מלאכותיים: מחקר ב-2014 בעכברים ובחלק קטן של בני אדם, ואז ב-2022 ניסוי אנושי מבוקר שהראה שהשפעת הממתיקים על סבילות הגלוקוז היא אישית ומתווכת מיקרוביום. אצל חלק מהאנשים ההשפעה נמדדה, ואצל אחרים לא.

3. ממתיקים מלאכותיים: הניסוי שסגר את הדיון

הממתיקים נחשבו שנים לאינרטיים לחלוטין. הגוף לא מפרק אותם, אין בהם קלוריות, ולכן ההנחה הייתה שהם פשוט עוברים דרך. ההנחה הזאת קרסה ב-2022.

קבוצה ממכון ויצמן ערכה ניסוי מבוקר ורנדומלי על 120 מבוגרים בריאים, שקיבלו למשך שבועיים סכרין, סוכרלוז, אספרטיים או סטיביה, במינונים נמוכים מהצריכה היומית המותרת, מול קבוצות ביקורת. שלוש תוצאות:

וכאן חוזרת התבנית של כל המדריך: ההשפעה הייתה אישית מאוד. חלק מהנבדקים הגיבו חזק וחלק כמעט לא, ואת ההבדל אפשר היה לנבא מהמיקרוביום שלהם מראש (Suez, Cell 2022).

מה שזה כן אומר: ממתיק איננו "כלום". מה שזה לא אומר: שסוכר עדיף. הניסוי לא השווה ממתיקים לסוכר, והשוואה כזאת הייתה נראית אחרת לגמרי.

4. אלכוהול

שתייה כרונית קשורה בשינוי הרכב המיקרוביוטה, בגדילת יתר של חיידקים במעי הדק, ובעלייה בחדירות המעי שמאפשרת מעבר של רכיבי חיידקים לדם. סקירה מקיפה של NIAAA מקשרת את השרשרת הזאת לדלקת ולנזק לכבד. הראיות כאן חזקות יחסית, כי הן מגיעות משדה מחקר ותיק ולא מתלות במיקרוביום בלבד.

5. חוסר שינה: הרבה פחות ממה שמספרים

זה מקום שבו כדאי להוריד ציפיות. הניסוי המבוקר היחיד שבדק את זה ישירות לקח תשעה גברים בריאים במשקל תקין, וחשף אותם לשני לילות של שינה חלקית מול שני לילות של שינה רגילה, בפרוטוקול מעבדתי עם ארוחות ופעילות קבועות.

נמצאו שינויים שהמחברים עצמם כינו "עדינים" ביחס פירמיקוטים לבקטרואידטים ובכמה משפחות. מה שלא נמצא: שום השפעה על מגוון ושום שינוי בחומצות שומן קצרות שרשרת. הרגישות לאינסולין כן ירדה, אבל זו השפעה ידועה של חוסר שינה שאיננה תלויה במיקרוביום.

אז כן, שינה חשובה מאוד לבריאות. אבל הטענה ש"חוסר שינה הורס את המיקרוביום" נשענת כרגע על תשעה גברים ושני לילות, וזה הוגן לומר.

6. סטרס

בבעלי חיים המנגנון מתועד היטב. זיו אב תיאר בפרק את הצורה שלו:

"לקחו עכברים, שמו אותם בכלוב קטן שעתיים בשבוע. לא פגעו בהם. הלחץ הנפשי גרם להם לפגיעה באפיתל המעי, ואז דברים דולפים ומדליקים את מערכת החיסון, וכשמערכת החיסון נדלקת היא נהיית תוקפנית ומשנה את המיקרוביום. זה הכל אינטראקציות מעגליות."

ובבני אדם יש ניסוי טבעי אחד חזק במיוחד. חוקרים עקבו אחרי 73 חיילים לאורך מסע סקי צולח שטח של ארבעה ימים, ומדדו חדירות מעי, דלקת והרכב מיקרוביום לפני ואחרי. התוצאה: חדירות המעי עלתה ב-62 אחוז בממוצע, בלי קשר לתזונה שקיבלו, והעלייה נקשרה לסמני דלקת. במקביל השתנתה שכיחותם של יותר ממחצית הסוגים החיידקיים שזוהו (Karl, 2017).

מעבר לזה, הראיות בבני אדם חלשות יותר וברובן מתאמיות. מה שכן ידוע היטב הוא שסטרס משנה תנועתיות מעי, הפרשות ותחושת כאב, ושבתסמונת המעי הרגיז הטיפולים ממוקדי המוח יעילים יותר מרוב התרופות. פרופ' מאייר, שזה תחום המומחיות שלו, אומר את זה בפירוש:

"הטיפולים היעילים ביותר הם טיפולים ממוקדי מוח: טכניקות הרפיה פשוטות, הפחתת סטרס מבוססת מיינדפולנס, היפנוזה מכוונת מעי, טיפול קוגניטיבי התנהגותי. הם טובים ויעילים יותר מכל התרופות האלה."

7. ניקיון יתר, וההשערה שמסבירה למה

8. וגם תרופות שאינן אנטיביוטיקה, וזה הפרט שהכי מפתיע

בניתוח האוכלוסייתי הבלגי שכבר הוזכר כאן פעמיים, החוקרים בדקו 69 משתנים קליניים ושאלוניים כדי לראות מי מסביר את השונות במיקרוביום. הממצא שקשה לעכל: הקטגוריה שהסבירה את השונות הכוללת הגדולה ביותר הייתה תרופות, והיא גם השפיעה על הקשרים של כל שאר המשתנים.

וזה לא רק אנטיביוטיקה. מיפוי שיטתי בדק 76 חיידקי מעי אנושיים מול 271 תרופות שניתנות דרך הפה, ומצא שחלק ניכר מהן עוברות שינוי כימי בידי חיידקים. הכיוון ההפוך תקף באותה מידה: התרופה משנה את החיידקים, והחיידקים משנים את התרופה.

בפרק שלנו סיפר ד"ר זיו אב סיפור אישי שנוגע בדיוק בזה. אחרי כאב שיניים חריף הוא נטל משכך כאבים נוגד דלקת כמה ימים ברצף, לראשונה בחייו:

"אחרי כמה ימים פתאום אני קולט שהכאבים כבר עברו, אבל אני מרוסק מבחינה נפשית. אמרתי, זה לא יכול להיות. מה זה, חומר פסיכואקטיבי?"

הוא חיפש, ומצא שנוגדי דלקת לא סטרואידליים אכן משפיעים על המיקרוביום. סיפור אישי איננו ראיה, ולא הבאתי אותו ככזה. הבאתי אותו כי הוא ממחיש מה שהנתונים אומרים ביובש: תרופות הן מהמשתנים החזקים ביותר בתחום הזה, והן כמעט לא נכללות בשיחה הציבורית עליו.

שתי עבודות גדולות מציבות את זה על קרקע מוצקה יחסית. הראשונה, ב-NEJM ב-2011, השוותה ילדי חוות לילדים אחרים בשני מחקרי חתך: ילדי החוות נחשפו למגוון גדול יותר של מיקרואורגניזמים, ולקו פחות באסתמה ובאטופיה, ומגוון החשיפה עמד ביחס הפוך לסיכון.

השנייה בדקה מתבגרים באזור בפינלנד, ומצאה שהמגוון הביולוגי סביב הבית השפיע על הרכב החיידקים על העור, ושלאנשים עם נטייה אלרגית היה מגוון סביבתי נמוך יותר ומגוון נמוך יותר של קבוצת חיידקים מסוימת על העור.

שימו לב מה זה לא אומר: זה לא אומר להפסיק לשטוף ידיים. היגיינה בסיסית היא אחת ההתערבויות היעילות ביותר בהיסטוריה של הבריאות. מה שההשערה מציעה הוא הבחנה בין ניקיון לבין בידוד מהטבע. לשטוף ידיים לפני אוכל ולהיות בחוץ עם עפר וחיות הם שני דברים שונים לגמרי, ואפשר את שניהם.

9. ותוספים שנועדו לעזור למעי, וחלקם אנטיביוטיקה מהצומח

זו קטגוריה שכמעט לא מדברים עליה, והיא ראויה לתשומת לב דווקא כי כולם לוקחים אותה מרצון.

מסטיק (Pistacia lentiscus) הוא הדוגמה הכי מתועדת. בניסוי רנדומלי על 52 מטופלים עם הליקובקטר, מסטיק טהור חיסל את החיידק ב-4 מתוך 13 ובקבוצה השנייה ב-5 מתוך 13, לעומת 10 מתוך 13 בטיפול המשולש הסטנדרטי (Dabos, 2010). כלומר יש שם פעילות אמיתית נגד חיידקים, והיא רחוקה מהטיפול המקובל. וזה בדיוק מה שמעניין: אם זה עובד נגד חיידק אחד, זה לא עוצר שם.

ומה באמת מזיז את המחט: תדירות מול עוצמה

הרשימה למעלה מסודרת לפי כמה חזק כל גורם באירוע בודד. אבל זו לא השאלה שמעניינת אתכם. השאלה היא כמה פעמים בשנה אתם באמת נחשפים. אנטיביוטיקה היא הפוגע החזק ביותר, ורוב האנשים נוטלים אותה פעם בשנה או פחות. מזון אולטרה מעובד נכנס לגוף כמה פעמים ביום, כל יום.

וזו ההכרעה של החלק הזה. אנטיביוטיקה היא הפצצה, אבל היא נופלת פעם בשנה. מה שקובע את המיקרוביום שלכם בפועל הוא מה שנכנס לפה שלוש פעמים ביום. ואת זה, בניגוד לאנטיביוטיקה, אתם בוחרים.

1. מגוון צמחי: המספר הכי שימושי בכל המדריך

פרויקט American Gut אסף דגימות ושאלוני תזונה מיותר מעשרת אלפים מתנדבים, וזה אחד מאגרי הנתונים הגדולים בעולם בנושא. במקום לשאול "צמחוני או לא", שאלו שם שאלה אחרת: כמה סוגי צמחים שונים אתם אוכלים בשבוע?

מי שאוכל שלושים סוגי צמחים שונים בשבוע נושא מיקרוביום מגוון יותר ממי שאוכל עשרה או פחות. וזה עבד טוב יותר, כדברי המחברים, מהקטגוריות הרדוקטיביות כמו טבעונות, שהיה להן כוח הסבר מועט או אפס.

ולפני שנרתעים מהמספר, שווה לשמוע איך ספקטור מגדיר "צמח":

"צריך לזכור מה זה צמח. זה לא רק פרי וירק, אלא גם אגוז. כל סוג של זרע. עשב תיבול, תבלין, אפילו דברים כמו קפה, שהוא פולי מותסס."

לפי ההגדרה הזאת, סלט עם חמישה מרכיבים, קומץ אגוזים, כף טחינה, קפה, ותערובת תבלינים על העוף מביאים אתכם רחוק. שלושים בשבוע הוא לא יעד קיצוני, הוא בעיקר יעד מגוון ולא כמותי.

2. מזון מותסס, והממצא שאף אחד לא צפה

הניסוי החשוב ביותר בחלק הזה נעשה בסטנפורד ופורסם ב-Cell ב-2021. שתי זרועות, 18 נבדקים בכל אחת, 17 שבועות: קבוצה אחת העלתה משמעותית את צריכת המזון המותסס (יוגורט, קפיר, כרוב כבוש, קימצ'י, קומבוצ'ה), והשנייה העלתה משמעותית את צריכת הסיבים.

התוצאה בקבוצת המזון המותסס: עלייה עקבית ורוחבית במגוון המיקרוביוטה, וירידה בסמני דלקת. בקבוצת הסיבים עלו אנזימים מפרקי פחמימות, אבל המגוון נשאר יציב והתוצא הראשוני לא השתנה.

וכאן מגיע החלק המעניין באמת. ג'סטין סוננבורג תיאר בהרצאה בסטנפורד מה קרה כשניסו להבין מאיפה החיידקים החדשים הגיעו:

ד"ר זיו אב הגיע לאותה מסקנה באופן עצמאי בפרק שלנו, וכינה אותה "התיאוריה הכי סקסית בעיניי". שני מקורות בלתי תלויים שקוראים את אותו ממצא באותה דרך זה סימן טוב.

3. סיבים, אבל לא כל הסיבים

"סיבים תזונתיים" הוא שם קיבוצי לעשרות מבנים כימיים שונים, וההבדל ביניהם איננו סמנטי. מחקר משנת 2020 האכיל נבדקים במבני סיבים שונים ומוגדרים, ומצא שכל אחד מהם מכוון לייצור של חומצות שומן קצרות שרשרת שונות. גם כאן, התגובה הייתה תלוית מיקרוביום בסיסי, כלומר אישית.

ההסבר לחשיבות שלהם נמצא בחלק ג׳: בלי סיבים, החיידקים אוכלים את שכבת הריר. עם סיבים, הם מייצרים את הדלק של תאי המעי.

4. פוליפנולים

אלה התרכובות שנותנות לפירות, לירקות, לתה, לקקאו ולשמן זית את הצבע ואת המרירות. הנקודה המעניינת לגביהם היא שרובם לא נספגים בצורתם המקורית. הם מגיעים למעי הגס, והחיידקים הופכים אותם למטבוליטים פעילים.

סקירה ב-Annual Review מ-2019 מסכמת את זה: היחסים דו כיווניים. הפוליפנולים משנים את הרכב המיקרוביוטה, והמיקרוביוטה היא זו שקובעת אילו מטבוליטים בכלל ייווצרו. וזו אחת הסיבות שאותו מזון בדיוק נותן תוצאות שונות לאנשים שונים.

5. תנועה

המחקר שפתח את התחום בדק שחקני רוגבי מקצועיים מול קבוצות ביקורת מותאמות בגודל גוף, גיל ומין. לספורטאים היה מגוון מיקרוביאלי גבוה יותר, מיוצג ב-22 מערכות שונות, בקורלציה לצריכת חלבון ולסמן של מאמץ קיצוני.

המחברים עצמם היו זהירים: "הקשר מורכב וקשור גם לקיצוניות תזונתית". ספורטאים מקצועיים אוכלים אחרת מכולם, וקשה להפריד.

ההמשך היפה הגיע ב-2019, כשקבוצה מהרווארד בדקה רצי מרתון לפני ואחרי הריצה. הם מצאו העשרה בחיידק מסוג Veillonella מיד אחרי המאמץ. הזן בודד, הושתל בעכברים, ושיפר את זמן הריצה עד תשישות. המנגנון: החיידק מפרק לקטט, תוצר לוואי של מאמץ, והופך אותו לפרופיונאט. כלומר הוא אוכל את הפסולת של השריר ומחזיר לו דלק.

6. חשיפה לטבע, לעפר ולבעלי חיים

זה החלק שהכי קשה למכור וכנראה מהחשובים. הראיות הובאו בחלק הקודם: ילדי חוות, מגוון סביבתי סביב הבית, וחילופי מיקרוביום עם בני בית וכלבים. אין כאן פרוטוקול, יש עיקרון: מקורות החיידקים החדשים שלכם הם המקומות שבהם אתם נמצאים.

7. מרווח בין ארוחות ושעון פנימי

עבודה ב-Cell מ-2014 הראתה שהמיקרוביוטה עצמה מתנודדת לאורך היממה, בהרכב ובפעילות, ושהתנודות האלה מתוזמנות לפי זמני האכילה. שיבוש של המחזור, בעכברים ובאנשים עם ג'ט לג, קושר לשיבוש מטבולי.

המסקנה המעשית צנועה: קביעות בזמני האכילה, ומרווח לילי סביר, הם ככל הנראה חלק מהתמונה. זה לא פרוטוקול צום, וזו לא סיבה לדלג על ארוחות. מי שרוצה להעמיק בצד הזה, כתבתי עליו בנפרד במדריך הצום לסירוגין.

הטבלה: מה נבדק, על מי, וכמה חזקה הראיה

זה החלק לחזור אליו. שימו לב לשורה השלישית: היא זו שהופכת את הטבלה למועילה. הסיבים כן חשובים, אבל בניסוי שהשווה ביניהם ישירות, המזון המותסס הוא זה שהזיז את המגוון.

רשימת הצמחים: איך מגיעים לשלושים בשבוע בלי להתאמץ

המספר שלושים מרתיע רק עד שסופרים פעם אחת. הטעות הנפוצה היא לחשוב ש"צמח" הוא מנת ירקות, ולכן לספור שלושה ולהתייאש. בפועל כל פריט ברשימה הבאה נחשב, גם בכמות קטנה, וגם כשהוא רק תיבול.

זה החלק לחזור אליו. שלוש הקטגוריות המסומנות בכוכב הן המקום שבו רוב האנשים מרוויחים הכי הרבה בכי פחות מאמץ, כי הן לא דורשות לשנות שום ארוחה, רק להוסיף על מה שכבר יש.

ושתי הערות של יושר. ראשית, המספר שלושים איננו סף קסם, והוא הגיע ממחקר תצפיתי שהשווה קבוצות ולא מניסוי מבוקר שהוכיח סיבתיות. שנית, מי שאוכל עשרה בשבוע ומגיע לחמישה עשר עשה בדיוק את החצי הראשון והחשוב יותר של הדרך. הכיוון קובע כאן יותר מהיעד.

הבעיה הראשונה: אין הגדרה למיקרוביום בריא

כדי לדעת מה חסר, צריך לדעת מה אמור להיות שם. וזה בדיוק מה שלא ידוע.

פרופ' מארק פימנטל, מנהל תוכנית MAST בסידרס סיני, אומר את זה בצורה הכי ישירה ששמעתי:

"מאז פרויקט המיקרוביום האנושי פורסמו 184 אלף מאמרים שמשתמשים במונח מיקרוביום. ואם תשאל מומחים במיקרוביום, ואולי אני אחד מהם, מה זה מיקרוביום נורמלי, לאף אחד עדיין אין את התשובה. כי שלך שונה משלי, ששונה משל האדם הזה."

וזו לא דעה חריגה. מאמר עמדה שנכתב בעקבות סדנת מומחים בנושא, ופורסם ב-Journal of Nutrition, נקרא במפורש "לבסס מהו מיקרוביום מעי אנושי בריא: מצב המדע", כלומר השאלה עצמה עדיין פתוחה כשאלת מחקר. גם ההגדרה של המונח "מיקרוביום" עצמו נדונה מחדש בסקירה מ-2020.

הבעיה השנייה: מה בדיקת צואה מודדת

יש היום חברות שמוכרות בדיקות מיקרוביום ביתיות ב-100 עד 400 דולר, ומחזירות דוח על "חיידקים טובים ורעים" והמלצות תזונה ותוספים. שלוש בעיות טכניות, וכל אחת מהן לבדה מספיקה.

כתבת של הוושינגטון פוסט קנתה ערכה ובדקה את התהליך מקצה לקצה. השורה שנשארה לי משם: אחת החברות שלחה לה סרט מדידה כדי לרשום את היקפי הגוף שלה, וזה איננו חלק מדעי נחוץ בבדיקת מיקרוביום. ההמלצה שקיבלה מהמומחים שראיינה הייתה שאם עושים את זה, לעשות זאת ברוח של סקרנות ולא כבסיס להחלטות.

אז מה כן אפשר לעשות

יש מקום אחד שבו הניבוי האישי כן עובד, והוא מגיע ממכון ויצמן. בשנת 2015 ניטרו ערן סגל וערן אלינב 800 נבדקים ברציפות, מדדו את תגובת הסוכר שלהם לארוחות אמיתיות, ומצאו שונות עצומה: אותו מזון בדיוק העלה את הסוכר של אדם אחד ולא של אחר.

ואז הם בנו אלגוריתם שמשלב נתוני מיקרוביום, נתונים אישיים ורכיבי תזונה, והצליחו לנבא את התגובה מראש, כולל בקבוצת אימות ובניסוי התערבותי מבוקר.

שימו לב מה בדיוק עבד שם: לא "מה המיקרוביום שלך צריך", אלא "מה תהיה התגובה המדידה שלך למזון מסוים". ניבוי של תוצא אחד, מדיד, עם ולידציה. זה ההבדל בין מדע לדוח יפה. הרחבתי על הכיוון הזה במאמר על תזונה מותאמת אישית.

ובינתיים: לקרוא את התגובה של הגוף עצמו

עד שהמדע יגיע לשם, הכלי הזמין ביותר הוא לא בדיקה אלא תשומת לב מסודרת. הגוף מחזיר סיגנלים, ורובם לא דורשים מעבדה.

שינוי אחד בכל פעם, לאורך שבועיים לפחות. שינוי של חמישה דברים ביחד מבטיח שלא תדעו מה עבד.

קלוסטרידיום דיפיצילה: המקום היחיד שבו זה עובד היטב

אחרי טיפול אנטיביוטי, חיידק בשם Clostridioides difficile יכול להשתלט על המעי ולגרום לשלשול קשה וחוזר. הטיפול המקובל היה עוד אנטיביוטיקה, והוא נכשל שוב ושוב.

ניסוי הולנדי שפורסם ב-2013 ב-New England Journal of Medicine השווה השתלת צואה מתורם, דרך זונדה לתריסריון, מול ונקומיצין. הניסוי הופסק באמצע. לא כי משהו השתבש, אלא כי הפער היה גדול מכדי להמשיך להקצות חולים לזרוע הביקורת: ההשתלה הייתה יעילה בהרבה.

מאז זה הפך לטיפול מקובל, והתחום גם התבגר: ב-2022 פורסם ב-NEJM ניסוי שלב 3 של תכשיר מוגדר ומיוצר, ולא צואה גולמית, שהראה יעילות במניעת הישנות. זו קטגוריה רגולטורית חדשה, ונחזור אליה בחלק האחרון.

קוליטיס כיבית: תוצאה חיובית וצנועה

בקוליטיס כיבית נעשה באוסטרליה הניסוי הגדול ביותר, מבוקר פלצבו, עם השתלה אינטנסיבית מכמה תורמים במקביל. התוצאה הייתה חיובית אך צנועה, והשיעורים היו רחוקים מאלה של הקלוסטרידיום. התחום עדיין בניסויים, ואין המלצה גורפת.

אוטיזם: המחקר שצוטט בכל מקום, ומה באמת היה בו

המחקר שמצוטט הכי הרבה הוא מ-2017, והוא הראה שיפור בתסמינים גסטרואינטסטינליים ובתסמיני אוטיזם אחרי טיפול העברת מיקרוביוטה. הוא גם הופיע בכל אמצעי תקשורת.

הפרט שנעדר מרוב הכיסוי נמצא בכותרת עצמה: "מחקר בתווית פתוחה". כלומר 18 משתתפים, בלי קבוצת ביקורת, בלי סמיות, והורים דיווחו על התסמינים בידיעה שהילד מקבל את הטיפול. במחקר של התנהגות, זה בדיוק המבנה שמייצר שיפור מדווח גם כשאין השפעה.

תסמונת מטבולית: שיפור אמיתי שדעך

ניסוי הולנדי מ-2012 העביר מיקרוביוטה מתורמים רזים לגברים עם תסמונת מטבולית, והראה שיפור ברגישות לאינסולין. הממצא היה אמיתי ומרגש. הוא גם היה זמני, והשפעתו דעכה. מאז לא הגיע פתרון קליני מהכיוון הזה.

והצד המסוכן, שקל לשכוח

ב-2019 דיווח NEJM על שני מטופלים מדוכאי חיסון שקיבלו השתלת צואה במסגרת ניסויים. שניהם פיתחו זיהום דם מחיידק עמיד לתרופות שהגיע מהתורם. אחד מהם נפטר. ה-FDA הוציא בעקבות זאת אזהרת בטיחות ודרישות סינון מחמירות יותר.

אני מזכיר את זה כי הרעיון של "לקחת צואה של אדם בריא" נשמע טבעי ולא מזיק. הוא לא. זו העברת מערכת ביולוגית שלמה מאדם לאדם, על כל מה שיש בה, כולל מה שלא בדקו.

פרופ' מאייר מסכם את המצב במשפט אחד, וזו ההגבלה החדה ביותר שמצאתי בכל החומר:

"טיפול אחד שהוא מאוד יעיל הוא השתלת מיקרוביום צואתי. זו המחלה היחידה שבה זה עובד."

השתלת צואה מחוץ למסגרת קלינית מפוקחת היא סיכון ממשי, לא ניסוי ביתי.

שימו לב לתגיות. "חלקית" איננה דרך מנומסת לומר לא. היא אומרת שיש שם ממצא אמיתי, ושהוא קטן או צר יותר ממה שנטען עליו.

מה שעדיין לא יודעים

1. אין הגדרה של מיקרוביום בריא. זה לא פער בידע שלי, זו שאלת מחקר פתוחה. בלי הגדרה, כל אמירה בנוסח "המיקרוביום שלך פגום" היא ניחוש עם ממשק גרפי.

2. מגוון גבוה איננו תמיד טוב. המדד הזה נהיה שם נרדף לבריאות, ובצדק חלקי: בפרויקטים גדולים מגוון גבוה נקשר לתוצאים טובים יותר. אבל זה לא חוק. במיקרוביום הנרתיקי, למשל, דווקא מגוון נמוך ודומיננטיות של לקטובצילוס הם המצב הבריא, ומגוון גבוה קשור לדלקת. המדד הוא קיצור דרך, לא מטרה.

3. איננו יודעים מה עושים רוב הגנים. מתוך יותר מ-45 מיליון גנים מיקרוביאליים שזוהו, לחלק ניכר אין תפקוד ידוע. אנחנו קוראים ספרייה בשפה שרובה עוד לא מפוענחת.

4. הפער בין עכבר לאדם גדול מאוד. רוב הניסויים שממנו נבנה הנרטיב הזה נעשו בעכברים נטולי חיידקים, שמתקיימים בסביבה שלא קיימת בטבע, ובעלי מערכת חיסון לא מפותחת. העברת מיקרוביום אנושי לעכבר איננה שחזור של אדם, היא מודל.

5. אין ניבוי אמין של מי יגיב למה. מהתוצאות של ויצמן ידוע שהקליטה של חיידקים היא אישית, ושאפשר לנבא אותה במחקר. אבל אין כלי קליני זמין שאומר לכם, אתם, מה יעבוד אצלכם.

6. לא ידוע כמה זמן שינוי מחזיק. אין מחקר טוב שעקב אחרי אנשים שנים אחרי שינוי תזונתי משמעותי ומדד מה נשאר. זה פער אמיתי, וכל מספר שתראו בנושא הזה כנראה הומצא.

7. וממצא אחד שהפך את הכיוון. אצל חולי מלנומה שקיבלו אימונותרפיה, צריכת סיבים גבוהה נקשרה להישרדות טובה יותר. ונטילת תוסף פרוביוטי מסחרי נקשרה לתוצאה פחות טובה, ואותו דפוס שוחזר במודלים טרום קליניים. הממצא פורסם ב-Science ב-2021, והוא תזכורת שההנחה "יותר חיידקים טובים זה תמיד יותר טוב" איננה מובנת מאליה.

ומה שכן קורה עכשיו בחזית

ארבעה כיוונים, וכולם משותפים במשהו אחד: הם מפסיקים לנסות למכור "פרוביוטיקה" ומתחילים להתייחס לחיידקים כתרופה, על כל מה שזה דורש.

ושני תחומים שכבר משנים רפואה בפועל

מטבוליזם של תרופות. בשנת 2019 בדקו חוקרים 76 חיידקי מעי אנושיים מול 271 תרופות שניתנות דרך הפה. הממצא: חלק גדול מהתרופות עוברות שינוי כימי בידי חיידקים, ואפשר לזהות אילו גנים מיקרוביאליים אחראים לכך. המשמעות: חלק מהשונות בין אנשים בתגובה לתרופה, ובתופעות הלוואי, נמצא במעי ולא בכבד.

אימונותרפיה בסרטן. בחולי מלנומה שקיבלו טיפול חוסם נקודות בקרה, נמצאו הבדלים מובהקים במגוון ובהרכב המיקרוביום בין מגיבים ללא מגיבים. ובעכברים נטולי חיידקים שקיבלו השתלה מחולים מגיבים, נצפתה חסינות אנטי גידולית משופרת. זה קו מחקר פעיל מאוד, ואחד הראשונים שבו המיקרוביום עלול להפוך למשתנה קליני ממש.

סקירה ב-Nature Medicine מ-2025 שבחנה את התרגום הקליני של כל התחום סיכמה את המצב בערך כך: הצטברו הרבה מאוד קשרים, ומעט מאוד טיפולים. הפער הזה הוא לא כישלון, הוא פשוט השלב שבו התחום נמצא.

"אנחנו רק מגרדים את פני השטח."
פרופ' אמרן מאייר, UCLA

לסיכום: מה באמת ידוע על המיקרוביום

יש בתוכנו מערכת אקולוגית של כ-38 טריליון חיידקים, שנושאת עשרות מיליוני גנים ועושה עבודה שהגוף שלנו לא יודע לעשות לבד. היא מפרקת את הסיבים, מייצרת את הדלק של תאי המעי, מאמנת את מערכת החיסון, ומדברת עם המוח דרך סינפסה שנמצאת במרחק תחנה אחת ממנו. זה לא ניו אייג', זה נמדד.

ומה שנמדד גם קובע את הגבול. ההשפעה הודגמה ברובה בעכברים, והקשרים אצל בני אדם הם ברובם קשרי אסוציאציה. ובמקום שבו כולם רוצים תשובה, כלומר "מה המיקרוביום שלי צריך", המדע עדיין לא יודע אפילו מה נחשב מיקרוביום בריא.

מה שכן ידוע הוא זה: המיקרוביום שלכם נבנה בשלוש השנים הראשונות ולא ייבנה שוב, הוא משתנה תוך יממה בתגובה למה שאתם אוכלים אך נוטה לחזור למקומו, ואי אפשר להוסיף לו דיירים חדשים בכמוסה. מה שכן אפשר הוא לשנות את מה שהוא מקבל: מגוון צמחי גדול, מזון מותסס, תנועה, חשיפה לטבע, ופחות מהדברים שנמדדו כפוגעים.

ד"ר אמוץ זיו אב אמר בפרק שלנו משפט שנשאר איתי, ואולי הוא הדבר הכי שווה לקחת מכאן:

"אני לא בן אדם, אני מערכת אקולוגית מטורפת במורכבותה. אני הרבה יותר דומה ליער גשם, לאמזונס מהלך, מאשר ליצור."

אם זה נכון, אז השאלה משתנה. לא "איזה תוסף לקחת", אלא איזו סביבה אני מספק לדבר שגר בי. ואת התשובה לזה אתם נותנים שלוש פעמים ביום, בין אם שאלתם את עצמכם או לא.

שאלות ותשובות

מי עומד מאחורי המדריך הזה

המדריך נשען על שני סוגי מקורות שונים, וההבחנה ביניהם חשובה. יש אנשים שדבריהם מצוטטים כאן, מהרצאות ומראיונות. ויש חוקרים שהעבודה שלהם עומדת בבסיס הטענות, בלי שהם מצוטטים בדיבור. חלקם נמצאים בשתי הקטגוריות.

הקולות: מי שדבריו מצוטטים במדריך

הציטוטים כאן הם דברים שנאמרו בהרצאות, בראיונות ובפודקאסטים, ותרגמתי אותם מהמקור. שימו לב לשורה התחתונה בכל כרטיס: איפה שיש עניין מסחרי בתחום, זה כתוב.

המחקרים: מי שעבודתו עומדת בבסיס הטענות

אלה החוקרים שהובילו את המחקרים המרכזיים שהמדריך נשען עליהם. הם אינם מצוטטים בדיבור, אלא ממצאיהם מובאים עם המספרים.

זו אינה רשימה מלאה. המדריך נשען על 119 מקורות, ובהם עשרות חוקרים נוספים. הרשימה המלאה, עם קישור לכל מחקר, נמצאת בחלק המקורות שמיד אחרי.

המקורות

כל 119 המקורות מקושרים לפאבמד. כל מזהה אותר במסד עצמו ולא נכתב מהזיכרון, כל כותרת הושוותה לטענה שבגללה הובאה, וכל קישור נבדק בבדיקה חיה.

הניסויים המכוננים: העברת מיקרוביום

• Berg D · 2015 · Mov Disord · MDS research criteria for prodromal Parkinson's disease
• Fang X · 2018 · JAMA Netw Open · Association of Levels of Physical Activity With Risk of Parkinson Disease: A Systematic Review and Meta-analysis
• Petrovitch H · 2009 · Mov Disord · Bowel movement frequency in late-life and substantia nigra neuron density at death
• Boehme M · 2021 · Nat Aging · Microbiota from young mice counteracts selective age-associated behavioral deficits
• Ridaura VK · 2013 · Science · Gut microbiota from twins discordant for obesity modulate metabolism in mice
• Zheng P · 2016 · Mol Psychiatry · Gut microbiome remodeling induces depressive-like behaviors through a pathway mediated by the host's metabolism
• Kelly JR · 2016 · J Psychiatr Res · Transferring the blues: Depression-associated gut microbiota induces neurobehavioural changes in the rat
• Sudo N · 2004 · J Physiol · Postnatal microbial colonization programs the hypothalamic-pituitary-adrenal system for stress response in mice
• Gareau MG · 2011 · Gut · Bacterial infection causes stress-induced memory dysfunction in mice
• Kim S · 2019 · Neuron · Transneuronal Propagation of Pathologic α-Synuclein from the Gut to the Brain Models Parkinson's Disease
• Svensson E · 2015 · Ann Neurol · Vagotomy and subsequent risk of Parkinson's disease
• Vijay-Kumar M · 2010 · Science · Metabolic syndrome and altered gut microbiota in mice lacking Toll-like receptor 5
• Turnbaugh PJ · 2009 · J Physiol · The core gut microbiome, energy balance and obesity

הסקאלה, המבנה והשונות בין אנשים

• Zhernakova A · 2016 · Science · Population-based metagenomics analysis reveals markers for gut microbiome composition and diversity
• Sender R · 2016 · PLoS Biol · Revised Estimates for the Number of Human and Bacteria Cells in the Body
• Rose C · 2015 · Crit Rev Environ Sci Technol · The Characterization of Feces and Urine: A Review of the Literature to Inform Advanced Treatment Technology
• Tierney BT · 2019 · Cell Host Microbe · The Landscape of Genetic Content in the Gut and Oral Human Microbiome
• Falony G · 2016 · Science · Population-level analysis of gut microbiome variation
• Turnbaugh PJ · 2009 · Nature · A core gut microbiome in obese and lean twins
• Human Microbiome Project Consortium · 2012 · Nature · Structure, function and diversity of the healthy human microbiome
• Schloissnig S · 2013 · Nature · Genomic variation landscape of the human gut microbiome
• Truong DT · 2017 · Genome Res · Microbial strain-level population structure and genetic diversity from metagenomes
• Lloyd-Price J · 2017 · Nature · Strains, functions and dynamics in the expanded Human Microbiome Project
• Xie H · 2016 · Cell Syst · Shotgun Metagenomics of 250 Adult Twins Reveals Genetic and Environmental Impacts on the Gut Microbiome
• Goodrich JK · 2014 · Cell · Human genetics shape the gut microbiome
• Hehemann JH · 2010 · Nature · Transfer of carbohydrate-active enzymes from marine bacteria to Japanese gut microbiota
• Vangay P · 2018 · Cell · US Immigration Westernizes the Human Gut Microbiome
• Yatsunenko T · 2012 · Nature · Human gut microbiome viewed across age and geography
• Smits SA · 2017 · Science · Seasonal cycling in the gut microbiome of the Hadza hunter-gatherers of Tanzania
• Sonnenburg JL · 2019 · Science · Vulnerability of the industrialized microbiota
• Berg G · 2020 · Microbiome · Microbiome definition re-visited: old concepts and new challenges

מה החיידקים עושים: מטבוליזם, חיסון ומחסום

• Johansson ME · 2012 · PLoS One · Fast renewal of the distal colonic mucus layers by the surface goblet cells as measured by in vivo labeling of mucin glycoproteins
• Donohoe DR · 2011 · Cell Metab · The microbiome and butyrate regulate energy metabolism and autophagy in the mammalian colon
• Koh A · 2016 · Cell · From Dietary Fiber to Host Physiology: Short-Chain Fatty Acids as Key Bacterial Metabolites
• Louis P · 2017 · Environ Microbiol · Formation of propionate and butyrate by the human colonic microbiota
• LeBlanc JG · 2013 · Curr Opin Biotechnol · Bacteria as vitamin suppliers to their host: a gut microbiota perspective
• Belkaid Y · 2014 · Cell · Role of the microbiota in immunity and inflammation
• Hooper LV · 2012 · Science · Interactions between the microbiota and the immune system
• Buffie CG · 2013 · Nat Rev Immunol · Microbiota-mediated colonization resistance against intestinal pathogens
• Vighi G · 2008 · Clin Exp Immunol · Allergy and the gastrointestinal system
• Desai MS · 2016 · Cell · A Dietary Fiber-Deprived Gut Microbiota Degrades the Colonic Mucus Barrier and Enhances Pathogen Susceptibility
• Camilleri M · 2019 · Gut · Leaky gut: mechanisms, measurement and clinical implications in humans
• Deleu S · 2021 · EBioMedicine · Short chain fatty acids and its producing organisms: An overlooked therapy for IBD?

ציר מעי מוח

• Kaelberer MM · 2018 · Science · A gut-brain neural circuit for nutrient sensory transduction
• Kaelberer MM · 2020 · Annu Rev Neurosci · Neuropod Cells: The Emerging Biology of Gut-Brain Sensory Transduction
• Bravo JA · 2011 · Proc Natl Acad Sci U S A · Ingestion of Lactobacillus strain regulates emotional behavior and central GABA receptor expression in a mouse via the vagus nerve
• Dalile B · 2020 · Neuropsychopharmacology · Colon-delivered short-chain fatty acids attenuate the cortisol response to psychosocial stress in healthy men: a randomized, placebo-controlled trial
• Cryan JF · 2019 · Physiol Rev · The Microbiota-Gut-Brain Axis
• Tillisch K · 2013 · Gastroenterology · Consumption of fermented milk product with probiotic modulates brain activity

מיתוס הסרוטונין: המקורות שמעמידים אותו במקומו

• El-Merahbi R · 2015 · FEBS Lett · The roles of peripheral serotonin in metabolic homeostasis
• Kanova M · 2021 · Int J Mol Sci · Serotonin-Its Synthesis and Roles in the Healthy and the Critically Ill
• Yano JM · 2015 · Cell · Indigenous bacteria from the gut microbiota regulate host serotonin biosynthesis
• O'Mahony SM · 2015 · Behav Brain Res · Serotonin, tryptophan metabolism and the brain-gut-microbiome axis
• Jenkins TA · 2016 · Nutrients · Influence of Tryptophan and Serotonin on Mood and Cognition with a Possible Role of the Gut-Brain Axis

איך המיקרוביום נבנה: לידה, חלב אם, גמילה וילדות

• Dominguez-Bello MG · 2010 · Proc Natl Acad Sci U S A · Delivery mode shapes the acquisition and structure of the initial microbiota across multiple body habitats in newborns
• Shao Y · 2019 · Nature · Stunted microbiota and opportunistic pathogen colonization in caesarean-section birth
• Pannaraj PS · 2017 · JAMA Pediatr · Association Between Breast Milk Bacterial Communities and Establishment and Development of the Infant Gut Microbiome
• Al Nabhani Z · 2019 · Immunity · A Weaning Reaction to Microbiota Is Required for Resistance to Immunopathologies in the Adult
• Stewart CJ · 2018 · Nature · Temporal development of the gut microbiome in early childhood from the TEDDY study
• Cho I · 2012 · Nature · Antibiotics in early life alter the murine colonic microbiome and adiposity
• Bokulich NA · 2016 · Sci Transl Med · Antibiotics, birth mode, and diet shape microbiome maturation during early life
• Aversa Z · 2021 · Mayo Clin Proc · Association of Infant Antibiotic Exposure With Childhood Health Outcomes

מה משנה את המיקרוביום: תזונה, סביבה ואורח חיים

• Vich Vila A · 2020 · Nat Commun · Impact of commonly used drugs on the composition and metabolic function of the gut microbiota
• Imhann F · 2016 · Gut · Proton pump inhibitors affect the gut microbiome
• Pieczyńska-Zając JM · 2024 · Nutr Rev · The effects of time-restricted eating and Ramadan fasting on gut microbiota composition: a systematic review of human and animal studies
• Karl JP · 2017 · Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol · Changes in intestinal microbiota composition and metabolism coincide with increased intestinal permeability in young adults under prolonged physiological stress
• David LA · 2014 · Nature · Diet rapidly and reproducibly alters the human gut microbiome
• Sonnenburg ED · 2016 · Nature · Diet-induced extinctions in the gut microbiota compound over generations
• Sonnenburg ED · 2014 · Cell Metab · Starving our microbial self: the deleterious consequences of a diet deficient in microbiota-accessible carbohydrates
• McDonald D · 2018 · mSystems · American Gut: an Open Platform for Citizen Science Microbiome Research
• Wastyk HC · 2021 · Cell · Gut-microbiota-targeted diets modulate human immune status
• Deehan EC · 2020 · Cell Host Microbe · Precision Microbiome Modulation with Discrete Dietary Fiber Structures Directs Short-Chain Fatty Acid Production
• Tomás-Barberán FA · 2019 · Annu Rev Food Sci Technol · Effect of Food Structure and Processing on (Poly)phenol-Gut Microbiota Interactions and the Effects on Human Health
• Espín JC · 2017 · Biochem Pharmacol · The gut microbiota: A key factor in the therapeutic effects of (poly)phenols
• Zmora N · 2019 · Nat Rev Gastroenterol Hepatol · You are what you eat: diet, health and the gut microbiota
• Valdes AM · 2018 · BMJ · Role of the gut microbiota in nutrition and health
• Clarke SF · 2014 · Gut · Exercise and associated dietary extremes impact on gut microbial diversity
• Scheiman J · 2019 · Nat Med · Meta-omics analysis of elite athletes identifies a performance-enhancing microbe that functions via lactate metabolism
• Benedict C · 2016 · Mol Metab · Gut microbiota and glucometabolic alterations in response to recurrent partial sleep deprivation in normal-weight young individuals
• Engen PA · 2015 · Alcohol Res · The Gastrointestinal Microbiome: Alcohol Effects on the Composition of Intestinal Microbiota
• Hanski I · 2012 · Proc Natl Acad Sci U S A · Environmental biodiversity, human microbiota, and allergy are interrelated
• Ege MJ · 2011 · N Engl J Med · Exposure to environmental microorganisms and childhood asthma
• Song SJ · 2013 · Elife · Cohabiting family members share microbiota with one another and with their dogs
• Thaiss CA · 2014 · Cell · Transkingdom control of microbiota diurnal oscillations promotes metabolic homeostasis

מזון מעובד, מתחלבים וממתיקים

• Dabos KJ · 2010 · Phytomedicine · The effect of mastic gum on Helicobacter pylori: a randomized pilot study
• Chassaing B · 2015 · Nature · Dietary emulsifiers impact the mouse gut microbiota promoting colitis and metabolic syndrome
• Chassaing B · 2022 · Gastroenterology · Randomized Controlled-Feeding Study of Dietary Emulsifier Carboxymethylcellulose Reveals Detrimental Impacts on the Gut Microbiota and Metabolome
• Suez J · 2014 · Nature · Artificial sweeteners induce glucose intolerance by altering the gut microbiota
• Suez J · 2022 · Cell · Personalized microbiome-driven effects of non-nutritive sweeteners on human glucose tolerance

אנטיביוטיקה: מה נהרס ומה חוזר

• Chen Y · 2024 · Front Med (Lausanne) · The effect of supplementing with Saccharomyces boulardii on bismuth quadruple therapy for eradicating Helicobacter pylori: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials
• Liu YH · 2025 · Int J Antimicrob Agents · The impact of probiotics on Helicobacter pylori eradication with bismuth quadruple therapy: A systematic review and meta-analysis
• Palleja A · 2018 · Nat Microbiol · Recovery of gut microbiota of healthy adults following antibiotic exposure
• Dethlefsen L · 2011 · Proc Natl Acad Sci U S A · Incomplete recovery and individualized responses of the human distal gut microbiota to repeated antibiotic perturbation
• Suez J · 2018 · Cell · Post-Antibiotic Gut Mucosal Microbiome Reconstitution Is Impaired by Probiotics and Improved by Autologous FMT
• Zmora N · 2018 · Cell · Personalized Gut Mucosal Colonization Resistance to Empiric Probiotics Is Associated with Unique Host and Microbiome Features
• Goldenberg JZ · 2017 · Cochrane Database Syst Rev · Probiotics for the prevention of Clostridium difficile-associated diarrhea in adults and children

השתלת צואה ותכשירים ביו תרפויטיים

• van Nood E · 2013 · N Engl J Med · Duodenal infusion of donor feces for recurrent Clostridium difficile
• Paramsothy S · 2017 · Lancet · Multidonor intensive faecal microbiota transplantation for active ulcerative colitis: a randomised placebo-controlled trial
• Kang DW · 2017 · Microbiome · Microbiota Transfer Therapy alters gut ecosystem and improves gastrointestinal and autism symptoms: an open-label study
• Vrieze A · 2012 · Gastroenterology · Transfer of intestinal microbiota from lean donors increases insulin sensitivity in individuals with metabolic syndrome
• DeFilipp Z · 2019 · N Engl J Med · Drug-Resistant E. coli Bacteremia Transmitted by Fecal Microbiota Transplant
• Feuerstadt P · 2022 · N Engl J Med · SER-109, an Oral Microbiome Therapy for Recurrent Clostridioides difficile Infection
• Dsouza M · 2022 · Cell Host Microbe · Colonization of the live biotherapeutic product VE303 and modulation of the microbiota and metabolites in healthy volunteers
• Cordaillat-Simmons M · 2020 · Exp Mol Med · Live biotherapeutic products: the importance of a defined regulatory framework
• Salminen S · 2021 · Nat Rev Gastroenterol Hepatol · The International Scientific Association of Probiotics and Prebiotics (ISAPP) consensus statement on the definition and scope of postbiotics

החזית: תזונה אישית, תרופות, אימונותרפיה ותרגום קליני

• Zeevi D · 2015 · Cell · Personalized Nutrition by Prediction of Glycemic Responses
• Zimmermann M · 2019 · Nature · Mapping human microbiome drug metabolism by gut bacteria and their genes
• Gopalakrishnan V · 2018 · Science · Gut microbiome modulates response to anti-PD-1 immunotherapy in melanoma patients
• Spencer CN · 2021 · Science · Dietary fiber and probiotics influence the gut microbiome and melanoma immunotherapy response
• Depommier C · 2019 · Nat Med · Supplementation with Akkermansia muciniphila in overweight and obese human volunteers: a proof-of-concept exploratory study
• Schmidt TSB · 2018 · Cell · The Human Gut Microbiome: From Association to Modulation
• Gilbert JA · 2025 · Nat Med · Clinical translation of microbiome research
• McBurney MI · 2019 · J Nutr · Establishing What Constitutes a Healthy Human Gut Microbiome: State of the Science, Regulatory Considerations, and Future Directions
• Suez J · 2019 · Nat Med · The pros, cons, and many unknowns of probiotics
• Su GL · 2020 · Gastroenterology · AGA Clinical Practice Guidelines on the Role of Probiotics in the Management of Gastrointestinal Disorders

הקול הביקורתי: מתאם, סיבתיות והגזמה

• Floria DE · 2025 · Gut Microbes · Proton pump inhibitors are not associated with an increased risk of Clostridioides difficile infection: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials
• Chen Y · 2021 · J Parkinsons Dis · Non-Genetic Risk Factors for Parkinson's Disease: An Overview of 46 Systematic Reviews
• Yap CX · 2021 · Cell · Autism-related dietary preferences mediate autism-gut microbiome associations

מקורות נוספים

• Asnicar F · 2021 · Nat Med · Microbiome connections with host metabolism and habitual diet from 1,098 deeply phenotyped individuals

מחבר המאמר: שחר כהן

שחר כהן הוא מייסד מכללת הארטמיינד ללימודי NLP ומנחה סדנאות וריטריטים. הפודקאסט שלו נמנה עם חמשת המואזנים ביותר בישראל מכלל הקטגוריות כבר שנים והמוביל בתחומי הפסיכולוגיה והבריאות. ערוץ היוטיוב שלו מונה מעל 100 אלף מנויים ועשרות מיליוני צפיות מצטברות, והמדיטציות תורמות באופן קבוע למאות אלפי ישראלים.